Реферат: Литература - Другое (книга по генетике)

p>мосомного (геномного) контроля ранних стадий развития чело-

века - основной проблемы цитогенетики развития млекопитающих

(Баранов, 1984; 1990; 1992; Dyban, Baranov, 1987).

Другое положение, которое следует напомнить в вводной

части этой главы касается специфичности мутационных повреж-

дений каждого структурного гена. Как указывалось ранее

(см.Глава V), несмотря на наличие общих закономерностей в

мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, рав-

но как и сами структурные гены - уникальны. Причины этой

уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК

каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами,

его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутс-

твии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных вне-

генным участкам, что может приводть к нарушениям процессов

рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого идентифицированного

гена, мутации которого приводят к наследственным заболевани-

ям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики,

как правило, направленные на генотипирование наиболее частых

мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется неп-

рямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров

(см.Глава YII).

Цитогенетические карты представляют собой один из спо-

собов однозначной и обьективной систематизации генов. Для

практических целей медико-генетического консультирования и

дифференциальной диагностики моногенных заболеваний подобная

классификация не всегда удобна, так как при составлении карт

генов никак не учитывается информация об особенностях коди-

руемых генами продуктов или о фенотипическом проявлении му-

тантных аллелей. В медицинскихх целях черезвычайно важно

иметь представление о группах генов, кодирующих функциональ-

но и структурно родственные белки, или контролирующие забо-

левания со сходной клинической картиной. Однако, далеко не

всегда классификация по клиническим параметрам может быть

проведена однозначно по ряду причин. Во-первых, большое чис-

ло моногенных наследственных заболеваний носит синдромальный

характер и, зачастую, не удается выделить группу ведущих

клинических симптомов. Во-вторых, многие болезни отличаются

высоким уровнем фенотипической гетерогенности, связанной ли-

бо со спецификой мутационных повреждений, либо с различиями

в окружающих условиях и/или в генетическом фоне (см. Главу

IV). Кроме того, многие болезни, вызванные мутациями в раз-

ных генах, могут протекать сходным образом и, основываясь

только на клинических симптомах, трудно провести дифференци-

альную диагностику подобных заболеваний. Поэтому наиболее

обьективная классификация моногенных наследственных болезней

с известными первичными биохимическими дефектами проводится

на основе классификации соответствующих генопродуктов с уче-

том их участия в определенных метаболических циклах.

В данной заключительной главе мы попытаемся проиллюст-

рировать на ряде примеров теоретические положения, изложен-

ные в предыдущих главах. В качестве примеров будут приведены

краткие молекулярно-генетические характеристики некоторых

классов хорошо изученных и достаточно распространенных моно-

генных наследственных болезней. Большинство из этих завболе-

ваний в той или иной мере изучаются в соответствующих науч-

ных центрах России, а их диагностика в медико-генетических

центрах страны проводится не только по клиническим парамет-

рам, но и с обязательным учетом результатов молекулярного

и/или биохимического обследования.

Раздел 10.2. Метаболические дефекты лизосомных фермен-

тов. Болезни накопления.

В качестве примера наиболее полно и всесторонне изучен-

ных заболеваний мы выбрали группу болезней, обусловленных

наследственными дефектами лизосомальных гидролаз. В Табл.

10.1 представлены данные о наследовании и встречаемости ли-

зосомных болезней, хромосомной локализации и структуре соот-

ветствующих генов, кодируемых ими продуктах и идентифициро-

ванных мутантных аллелях. Даны также ссылки на основные ра-

боты по картированию соответствующих генов, их клонированию

и идентификации мажорных (то есть наиболее частых) мутаций.

Таблица составлена по материалам Каталога наследственных бо-

лезней В. МакКьюсика 1994 г.(McKusik, 1994) и дополнена не-

обходимыми литературными данными.

Таблица 10.1 Молекулярно-генетические основы лизосомных болезней

( N) - примечания, представленные в конце таблицы).

---------------------T--------------T-----------------------T------------------------¬ Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература ¦ МакКьюсику; хромосом-¦белок, размеры¦таций 5), мажорные мута¦(локализация и структура¦ ная локализация; ген ¦в аминокисло- ¦ции -в скобках указаны ¦генов,клонирование кДНК,¦ 2);размеры 3); экзоны¦тах 4) ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация мутаций). ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ N-ацетил-альфа-D-га- ¦Очень редко 6)¦Миссенс - 2: ¦Wang et al.,1990 ¦ лактозаминидазы деф.;¦ ¦E325K -Шиндлера болезнь¦Desnick, 1991 ¦ Шиндлера;Канзаки б-нь¦Ацетилгалактоз¦R329W - Канзаки болезнь¦ ¦ 104170; 22q11; ¦аминидаза,аль-¦ ¦ ¦ NAGA.2; кДНК-2.2 кб ¦фа-N-; 411¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ангиокератома Фабри; ¦1 : 40 000 ¦Миссенс -31;делеции (от¦ Bishop et al.,1988 ¦ дистопический липидоз¦ ¦1 н. до неск.экз.) -11;¦ Kornreich et al.,1990 ¦ 301500; Xq22; ¦Галактозидаза ¦сплайс.-5 (из них 3 с ¦ Davies et al., 1993 ¦ GLA.50; 12 кб, 7 экз.¦альфа; 429¦дел.экз); инс.,дупл.-3 ¦ Eng et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Аспартилглюкозамину- ¦Более 100 случ¦Миссенс -5; делеции -4;¦Ikonen et al.,1991 ¦ рия, ¦в Финляндии ¦инсерции -2; ¦Ikonen et al.,1992 ¦ 208400; 4q23-q27; ¦Аспартилглюкоз¦C163S - мажорная мута- ¦ ¦ AGA.11; ¦аминидаза; 346¦ция в Финляндии (98%) ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Вольмана б-нь;гиперхо¦Более 70 случ.¦Делеция 72 н.,возникшая¦Anderson et al.,1991 ¦ лестерин-гипертригли-¦ ¦в результате сплайсинго¦Anderson et al.,1994 ¦ церидемия, ¦Лизосомальная ¦вой мутации -обнаружена¦Maslen et al,1993 ¦ 278000; 10q24-q25; ¦кислая липаза ¦в 2 случаях;миссенс -2;¦Klima et al.,1993 ¦ LIPA.4; 36 кб;10 экз.¦-A ¦инсерция 1 н. - 1. ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Галактосиалидоз, ¦Преим.в Японии¦Делеция экз.7 (сплайс.)¦Galjard et al.,1988 ¦

¦Протективный ¦-мажорная у взрослsх в ¦Wiegant et al.,1991 ¦ 256540; 20q13.1; ¦белок бета га-¦Японии; миссенс -6; ¦Takano et al.,1991 ¦ PPGB.7; мРНК - 2 кб ¦лактозидазы452¦F412V - в 2 случаях ¦Zhou et al.,1991 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ганглиозидоз GMI; му-¦Неизвестно ¦Миссенс -10; дуплик.-2;¦Oshima et al.,1988 ¦ кополисахаридоз 1YB, ¦ ¦I51T и R201C-мажорные в¦Noshimoto et al.,1991 ¦ 230500; 3p21.33; ¦Галактозидаза ¦в Японии, R482H и W273L¦Suzuki et. al.,1993 ¦ GLB1.12; кДНК - 2кб ¦бета-1; 677¦мажорные в Европе ¦Mosna et al.,1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ганглиозидоз GM2-I, ¦1 : 300 000; у¦Миссенс-34;дел.-8;инс.-¦Proia et al.,1987 ¦ варианты B,B1 и псев-¦евреев 1:3 000¦2;сплайс.-8; Мажорные:у¦Myerowitz et al.,1988 ¦ до AB;Тея-Сакса б-знь¦Гексозаминида-¦евреев-инс.4 н.-70%,спл¦Arpaia et al.,1988 ¦ 272800; 15q23-q24; ¦за A, альфа ¦айс.-20%;G269S-взр.-20%¦Navon et al.,1989 ¦ HEXA.52; 35 кб, 14экз¦ 529¦не евреи - R247W - 32% ¦Triggs-Raine et al.,1992¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ганглиозидоз GM2, тип¦1 : 300 000 ¦Миссенс -5; делеции -2;¦Proia: 1988 ¦ II,Зандхоффа болезнь,¦ ¦инсерции - 2; Мажорные:¦Neote et al.,1990 ¦ 268800; 5q13; ¦Гексозаминида-¦16-кб делеция 1-5 экз.-¦Wakamatusi et al.,1992 ¦ HEXB.9; 40 кб, 14экз.¦за B,бета; 556¦27%;делеция 50кб; P417K¦McInnes et al.,1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ганглиозидоз-GM2, AB ¦Очень редко ¦Миссенс -3: C107R; ¦Heng et al.,1993 ¦ вариант, ¦ ¦R169P; C138R (1 пациент¦Schroder et al.,1993 ¦ 272750; q31.3-q33.1;¦GM2-активатор-¦гомозиготен) ¦ ¦ GM2A.3; ¦ный белок; 193¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Гоше болезнь; глико- ¦1:600 у евреев¦Миссенс -30;инс.-1;деле¦Sorge et al.,1985 ¦ сфинголипидоз, ¦изол. в Швеции¦ции-3;сплайс.-1; Мажор-¦Sorge et al.,1987 ¦ 230800; 1q21; ¦Глюкоцеребро- ¦ные (98%):N370S, L444P,¦Beutler et al.,1992 ¦ GBA.36; ¦зидаза; 644¦R463C,84insG;IVS2+1 G-A¦Horowitz et al.,1994 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Лейкодистрофия глобо-¦1 : 50 000 в ¦Нонсенс мутация:E369TER¦Zlotogora et al.,1990 ¦ ид-клеточная, Краббе,¦Швеции ¦ ¦Sakai et al.,1994 ¦ 245200; 14q21-q31; ¦Галактозилцера¦ ¦ ¦ GALC.1; кДНК -3.78 кб¦мидаза 669¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Лейкодистрофия ¦1 : 100 000 ¦Миссенс -7; делеции -2;¦Stein et al.,1989 ¦ метахроматическая, ¦ ¦сплайс. -2; регулят. -1¦Polten et al.,1991 ¦ 250100; 22q13.31-qter¦Арилсульфатаза¦Мажорные:P426L и сплайс¦ ¦ ARSA.12; 8 экз¦A 507¦2 -70%, регулят. - 1-2%¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Лейкодистрофия мета- ¦Редко ¦Миссенс -4: T23I,T216I,¦Rorman et al.,1992 ¦ хроматическая, SAP1 ¦ ¦C241S,F385C; ¦Wenger et al.,1989 ¦ деф.; Гоше б-нь, ¦ ¦инсерция 33 н. -1; ¦ ¦ 176801; 10q21-q22; ¦Просапозин ¦регуляторная мутация в ¦ ¦ PSAP.6; 20 кб, 13экз.¦ 511¦инициирующем кодоне -1 ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Лизосомальной кислой ¦ ¦ ¦Pohlmann et al.,1988 ¦ фосфатазы деф., ¦Кислая фосфата¦ ¦ ¦ 171650; 11p12-p11; ¦за 2, лизосом-¦ ¦ ¦ ACP2.; кДНК-2.1 кб ¦ная 423¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Липидоз сфингомиелино¦Редко ¦Миссенс - 8; делеции -3¦Quintern et al.,1989 ¦ вый;Ниманна-Пика бо- ¦ ¦Мажорные:тип A евреи: ¦Levran et al.,1991 ¦ лезнь,тип A/B, ¦ ¦R496L,L302P,дел.1н.P330¦Schuchman et al.,1992 ¦ 257200; 11p15.4-p15.1¦Сфингомиелина-¦в комплексе 65%; тип B ¦Suchi et al.,1992 ¦ ¦ SMPD1.11; ¦за 629¦Сев.Африка R608del->80%¦Takahashi et al.,1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Carstea et al.,1993 ¦ тип C, ¦ ¦ ¦Kurimasa et al,1993 ¦ 257220; 18p; ¦ ¦ ¦ ¦ NPC.; ¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Winsor et al.,1978 ¦ тип D, ¦ ¦ ¦ ¦ 257250; ¦ ¦ ¦ ¦

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70