Реферат: Литература - Другое (книга по генетике)

p>¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Маннозидоз, альфа B, ¦50-100 случаев¦ ¦Kaneda et al.,1987 ¦ лизосомальный, ¦Лизосомальная ¦ ¦ ¦ 248500; 19p13.2-q12;¦альфа-D-манно-¦ ¦ ¦ MANB.; ¦зидаза B ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Маннозидоз, бета, ¦Очень редко ¦ ¦Lundin,1987 ¦

¦Лизосомальная ¦ ¦ ¦ 248510; chr.4?; ¦бета маннози- ¦ ¦ ¦ MANB1.; ¦даза ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ MASA синдром (сложная¦Редко ¦ ¦Schrander-Stumpel ¦ спастическая парапле-¦ ¦ ¦et al.,1990 ¦ ¦ гия), 303350; Xq28; ¦Маннозосвязыва¦ ¦Rosenthal et al.,1992 ¦ MASA.; ¦ющий лектин248¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз 1; ¦1:100 000, ¦Нонсенс -4; миссенс -3;¦Scott et al.,1991 ¦ Гурлера синдром;Шейе,¦1:600 000-Шейе¦сплайс. -1; дел. 1н. -1¦Scott et al.,1992 ¦ 252800; 4p16.3; ¦Альфа-L-идуро-¦Мажорные: W402X (31%), ¦Moskowitz et al.,1993 ¦ IDUA.9; 19 кб, 14экз.¦нидаза 653¦Q70X (15%), P533R (3%) ¦Scott et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз II;¦1:70 000 в Из-¦20% -крупные делеции,из¦Wilson et al.,1990 ¦ Хантера синдром, ¦раиле ¦них 4,5 % -всего гена; ¦Bunge et al.,1993 ¦ 309900; Xq28; ¦Идуронат-2- ¦делеции 1-3н-7;миссенс-¦Flomen et al.,1993 ¦ IDS.29; 24 кб, 9 экз.¦сульфатаза 550¦13;нонсенс -4;сплайс.-5¦Hopwood et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз ¦1 : 24 000 в ¦ ¦Kresse et al.,1971 ¦ IIIA,Санфилиппо синд-¦Нидерландах ¦ ¦ ¦ ром A, 252900; ¦(все типы A-D)¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз ¦Наиболее часто¦ ¦Pande et al.,1992 ¦ IIIB,Санфилиппо синд-¦на юге Европы ¦ ¦ ¦ ром B, 252920;Chr.17?¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Zaremba et al.,1992 ¦ C, Санфилиппо синдром¦ ¦ ¦ ¦ C, 252930;Chr.14 или ¦ ¦ ¦ ¦ 21?; ¦ ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Robertson et al.,1988a ¦ Санфилиппо синдром D,¦N-ацитил-глюко¦ ¦Robertson et al.,1988b ¦ 252940; 12q14; ¦зоамин-6-суль ¦ ¦ ¦ GNS.; ¦фатаза 552¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз IYA¦1 : 300 000 ¦Миссенс - 3: N204K, ¦Tomatsu et al.,1991 ¦ Моркио синдром, ¦ ¦A138V, R386C; ¦Tomatsu et al.,1992 ¦ 253000; 16q24.3; ¦Галактозамин-6¦делеция 2 н. - 1 ¦Masuno et al.,1993 ¦ GALNS.4; ¦сульфатаза 522¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз YI;¦Редко ¦Миссенс - 4: C137V, ¦Litjens et al., 1989 ¦ Марото-Лами синдром, ¦ ¦C117R, L236P, C405Y; ¦Schuchman et al.,1990 ¦ 253200; 5q11-q13; ¦Арилсульфатаза¦делеция 1н. - 1 ¦Jin et al.,1992 ¦ ARSB.5; ¦B 533¦ ¦Litjens et al., 1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Мукополисахаридоз YII¦Очень редко ¦Миссенс - 5: A619V, ¦Guise et al.,1985 ¦ Слая синдром, ¦ ¦R382C, R216W, R354W, ¦Oshima et al., 1987 ¦ 253220, 7q21.11; ¦Бета-глюкуро- ¦R611W ¦Miller et al.,1990 ¦ GUSB.5; 21 кб, 12экз.¦нидаза 651¦ ¦Tomatsu et al.,1991 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Сиалидоз типы I и II;¦50-100 случаев¦ ¦Oohira et al.,1986 ¦ липомукополисахаридоз¦ ¦ ¦Klein et al.,1986 ¦ 256550; 6p21.3; ¦Нейраминида- ¦ ¦Sasagasako et al.,1993 ¦ NEU.; ¦за-1 ¦ ¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Фукозидоз, ¦30-60 случаев ¦Нонсенс - 5:Q351X-мажор¦Fowler et al.,1986 ¦

¦Фукозидаза аль¦ная (20%), E375X, Q77X,¦Kretz et al.,1992 ¦ 230000; 1p34; ¦фа-L-1,ткане- ¦W382X, Y211X;делеции -4¦Roychoudhuri et al.,1988¦ FUCA1.10; 23 кб, 8экз¦вая 461¦(экз2-1,1н-3);сплайс.-1¦Seo et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+-------------------------

1) - через ";" указаны различные наименования болезней либо

аллельные варианты

2) - после наименования гена через "." указано количество

идентифицированных мутантных аллелей к июлю 1994г.

3) - размеры генов указаны в килобазах (кб), иногда вместо

размеров гена указаны размеры кДНК или мРНК

4) - размеры белка указаны в правом нижнем углу

5) - при количестве мутаций, меньшем 5, все они указываются

после знака ":", при большем количестве перечисляются

только типы мутаций

96) - частоты заимствованы из сводной таблицы Scriver et al., 189.

Сокращения - взр.- взрослые; дел.- делеция; дупл.- дуплика-

ция; инс. - инсерция; н.- нуклеотиды; сплайс. -

замена нуклеотидов в донорном или акцепторном

сайтах сплайсинга или мутации в интронных об-

ластях, создающие новый сайт сплайсинга; экз.-

экзон

Из таблицы 10.1 следует, что для 29 из 31 лизосомных

болезней определена хромосомная локализация гена, причем в

26 случаях - абсолютно однозначно. 23 лизосомных гена клони-

рованы. Для 20 лизосомных заболеваний описаны различные му-

тантные аллели, что подтверждает правильность идентификация

соответствующих генов (см.Главу III). Для 12 заболеваний на-

йены мажорные мутации в различных популяциях. Для 8 заболе-

ваний общее количество идентифицированных мутаций пока не

превысило шести и, возможно, мажорные мутации для них еще

будут идентифицированы.

Спектр мутаций в разных лизосомных генах очень разнооб-

разен. Так, при болезни Фабри наряду с явным преобладанием

миссенс мутаций обнаружено 14 внутригенных перестроек разме-

рами от 0.4 до 8 кб, многие из которых имеют точки разрыва в

экзоне 2 - области локализации большого числа Alu-повторов.

Сам ген GLA содержит 12 различных Alu-элементов, составляю-

щих около 30% его длины. В местах разрывов часто обнаружива-

ются короткие прямые и обращенные 2-6 нуклеотидные повторы.

Одним из возможных механизмов возникновения структурных пе-

рестроек в данном гене может быть незаконная Alu-Alu реком-

бинация или, что более вероятно, рекомбинация между коротки-

ми повторами. Участие Alu-элементов предполагается также при

возникновении 16-кб делеции промоторной области и первых 5-и

экзонов гена HEXB - мажорной мутации при болезни Зандхоффа.

Нарушение процесса рекомбинации является, по-видимому, при-

чиной возникновения очень большого числа крупных и мелких

делеций в IDS-гене при синдроме Хантера. Высокая концентра-

ция CpG динуклеотидов рассматривается как возможный эндоген-

ный механизм возникновения мажорной среди евреев-ашкенази

мутации P330FS в гене SPDM1 при болезни Ниманна-Пика типа B,

так как эта делеция возникает в районе, где из 10 остатков 9

составляют цистеины.

Делеции целых экзонов или инсерции интронных областей

возникают сравнительно часто в результате точковых мутаций в

донорных или акцепторных сайтах сплайсинга. Примерами являют-

ся мажорная в Японии сплайсинговая мутация, сопровождающаяся

делецией 7-го экзона гена- PPGB, приводящая к галактосиалидо-

зу и сплайсинговая мутация IVS2+1, обусловливающая вырезание

экзона 2 гена GBA при болезни Гоше. Появление в результате

точковой мутации в интронной области нового сайта сплайсинга

также может сопровождаться структурными перестройками. Тако-

ва, в частности, природа 33-нуклеотидной инсерции в гене PSAP

при метахроматической лейкодистрофии, обусловленной дефицитом

SAP1; 24-кб инсерции в гене HEXB при болезни Зандхоффа и

5-нуклеотидной инсерции в гене IDUA при синдроме Шейе. Важно

отметить, что подобные мутации совместимы с образованием не-

большого числа функционально активных мРНК, следствием чего

является относительно более мягкое течение соответствующих

форм заболеваний.

В некоторых случаях возникновению мутаций может

способствовать наличие псевдогена. Молекулярный анализ псев-

догена, тесно сцепленного с геном GBA, показал, что, по

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70