Реферат: Литература - Другое (книга по генетике)

p>¦N пп¦ Болезни ¦Медицинские центры¦

+----+-----------------------------------+------------------+

¦1 ¦ Муковисцидоз ¦ИАГ;ИЭМ РЦМГ; ТИМГ¦

¦2 ¦ Миодистрофия Дюшенна/Беккера ¦ИАГ;РЦМГ; ТИМГ ¦

¦3 ¦ Гемофилия А ¦ИАГ; ГНЦ; ¦

¦4 ¦ Гемофилия В ¦ИАГ; ГНЦ ¦

¦5 ¦ Фенилкетонурия ¦ИАГ; ГНЦ;ПМА;РЦМГ ¦

¦6 ¦ Синдром ломкой Х-хромосомы ¦ИАГ; ¦

¦7 ¦ Миотоническая дистрофия ¦ИАГ ¦

¦8 ¦ Болезнь Виллебранда ¦ИАГ;ГНЦ ¦

¦9 ¦ Хорея Гентингтона ¦ИАГ; РЦМГ; НИИН ¦

¦10 ¦ Болезнь Леш-Нихана ¦ИАГ ¦

¦11 ¦ Спинально-бульбарная мышечная ¦ИАГ; НИИН ¦

¦ ¦ атрофия ¦ ¦

¦12 ¦ Гепато-лентикулярная дегенерация ¦РЦМГ; ИАГ ¦

¦13 ¦ Болезнь Хантера ¦ИАГ ¦

¦14 ¦ Адрено-генитальный синдром ¦ЦОЗМиР; РЦМГ ¦

¦15 ¦ Атаксия Фридрейха ¦ГНЦ ¦

¦16 ¦ в- Талассемия ¦ГНЦ; ПМА ¦

¦17 ¦ Болезнь Верднига-Гоффмана ¦РЦМГ ¦

¦18 ¦ Дефицит альфа-1-антитрипсина ¦ИЭМ ¦

¦19 ¦ Семейная гиперхолестеринемия ¦ИЭМ; ПМА ¦

¦20 ¦ Предрасположенность к инсулин- ¦ПМА ¦

¦ ¦ зависимому диабету ¦ ¦

¦21 ¦ Дефицит ацил-СоА дегидрогеназы ¦ПМА ¦

L----+-----------------------------------+-------------------

ИАГ - Институт Акушерства и Гинекологии РАМН, Санкт Петербург

ИЭМ - Институт Экспериментальной Медицины РАМН, Санкт Петербург

ПМА - Педиатрическая Медицинская Академия, Санкт Петербург

РЦМГ- Российский Центр Медцинской Генетики РАМН, Москва

ГНЦ - Гематалогический Научный Центр МЗ РФ, Москва

ТИМГ- Томский Институт Медицинской Генетики, Томск

НИИН- Научно-исследовательский Институт Неврологии РАМН, Москва

ЦОЗМиР- Центр Охраны Здоровья Матери и Ребенка, Москва

Молекулярные характеристики некоторых из приведенных в

таблице заболеваний уже были рассмотрены в разделах 10.1 и

10.2. Отдельные аспекты, касающиеся идентификации соот-

ветстующих генов, их картирования, клонирования и сканирова-

ния мутаций уже упоминались в качестве примеров при изложе-

нии соответствующих вводных глав монографии (см.Главы II,

III, IV, V). В этой части нам представляется целесообразным

суммировать эти разрозненные сведения и охарактеризовать те

наиболее частые, социально значимые моногенные заболевания,

в отношении которых у нас накоплен достаточно большой

собственный опыт молекулярных исследований. Список этих но-

зологий, их частоты и основные молекулярные характеристики

приведены в Таблице 10.4.

Таблица 10.4. Основные молекулярно-генетические характе-

ристики моногенных болезней, диагностируемых

в Лаборатории пренатальной диагностики ИАГ

РАМН, Санкт-Петербург.

(примечания в конце таблицы те же, что в Табл.10.1).

---------------------T--------------T-----------------------T------------------------¬ Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература ¦ МакКьюсику; хромосом-¦белок, ¦таций 4), мажорные мута¦(локализация и структура¦ ная локализация; ген ¦размеры в ами-¦ции -в скобках указаны ¦генов,клонирование кДНК,¦ 2),размеры 3), экзоны¦нокислотах ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация мутаций). ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Муковисцидоз; врожден¦1:2500- Европа¦Точковые-преобладающие;¦Rommens et al., 1989 ¦ ное отсутствие vas de¦1:3800 -Россия¦небольшие дел.и дупл.; ¦Kerem et al., 1989 ¦ ferens, ¦CF-трансмемб- ¦Мажорные:delF508-30-90%¦Riordan et al., 1989 ¦ 219700; 7q31.2 ¦ранный регуля-¦W1272X-2-33%,3732delA -¦Горбунова и др., 1991 ¦ CFTR.500; 260кб,27экз¦тор 1480¦4%,394delTT,G542X,R117H¦Баранов и др., 1995 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Миопатия Дюшенна; Бек¦1:3500 мальчи-¦Делеции протяженные - ¦Kunkel et al.,1985 ¦ кера;кардиомиопатия ¦ков ¦60%; дупликации - 6-7%;¦Kunkel et al.,1986 ¦ делеционная, ¦ ¦делеции нескольких н. -¦Koenig et al.,1988 ¦ 310200; Xp21.2 ¦Дистрофин ¦7; нонсенс - 9; сплайс.¦Roberts et al.,1992a;b ¦ DMD.21; 2000кб,73экз ¦ 3685¦-3; миссенс -1; инс.-1 ¦Ahn et al.,1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Гемофилия А, ¦1:6500 мальч. ¦Делеции экз. - 31; мис-¦Wood et al, 1984 ¦ фактора YIII деф.; ¦Фактор YIII ¦сенс - 21; нонсенс -8 ¦Toole et al., 1984 ¦ 306700; Xq28 ¦свертываемости¦Мажорные: инверсия 26 -¦Higuchi et al.,1991 ¦ F8C.66; 186 кб, 26экз¦крови 2351¦25 экзонов - 45% семей ¦Naylor et al., 1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Гемофилия B, Кристма-¦1:20000 мальч.¦Миссенс и нонсенс более¦Kurachi et al., 1982 ¦ са, фактора IX деф.; ¦Фактор IX ¦60%; сплайс.-10%; регу-¦Jagadeeswaran et al,1984¦ 306900, Xq27.1-q27.2 ¦свертываемости¦лят.- 3.5%; делеции -до¦Green et al., 1991 ¦ F9.400; 34 кб, 8 экз ¦крови 461¦40% при тяжелых формах ¦Giannelli et al., 1993 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ фон Виллебранда бо- ¦1: 5 - 20 000 ¦Тип I и II-миссенс; Ма-¦Lynch et al., 1985 ¦ лезнь, ¦Фактор Y111R ¦жорные:R543W,R545C,V553¦Bonthorn et al., 1986 ¦ 193400; 12pter-p12 ¦свертываемости¦M,R578Q.Тип III-делеции¦Cooney et al., 1991 ¦ F8VWF.22; 178кб,52экз¦крови ¦1 н.в 28экз; нонсенс -4¦Randi et al., 1991 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Фенилкетонурия; гипер¦1 : 10 -15 000¦Миссенс -62%; нонсенс -¦Guttler, Woo, 1986 ¦ фенилаланинемия, мяг-¦Фенилаланин- ¦13%;сплайс.-13%;делеций¦DiLella et al., 1986 ¦ кая, 261600; 12q24.1¦гидроксилаза ¦9%; Мажорные: IVS12+1, ¦Cotton, 1990 ¦ PAH.70; 90 кб, 13 экз¦ 452¦R408W,R261Q,R158Q,IVS10¦Барановская и др. 1995 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Леш-Нихана синдром; ¦ ¦Миссенс -53%;небольшие ¦Jolly et al., 1983 ¦ HPRT-родств. подагра,¦Гипоксантин- ¦структ.перестройки -40%¦Edwards et al., 1990 ¦ 308000; Xq26-q27.2 ¦фосфорибозил ¦сплайс. -5%; нонсенс-2%¦Rossiter et al., 1991 ¦ HPRT.100; 44 кб,9 экз¦трансфераза217¦Мажорные: R170TER (15%)¦Sculley et al., 1992 ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+ Гепато-лентикулярная ¦ ¦Миссенс -15; делеции/ ¦Bull et al., 1993 ¦ дегенерация Вильсона-¦ ¦инсерция -14;Мажорные -¦Petruchin et al., 1993 ¦ Коновалова, ¦Медь-транспор-¦H714Q - 31% в Америке, ¦Tanzi et al., 1993 ¦ 277900; 13q14.3-q21.1¦тирующая АТФа ¦22% в России; 1 н. дел.¦Thomas et al., 1995 ¦ ATP7B.34; ¦за P типа 1434¦H1070Gl-28%;Gl1267L 10%¦ ¦ ---------------------+--------------+-----------------------+-------------------------

Многим из приведенных в Табл.9.4 заболеваний посвящены

обстоятельные обзоры, руководства и монографии, включающие

наряду с клиническими данными специальные разделы, посвящен-

ные молекулярной природе патологического процесса, характе-

ристике гена, его мутаций, их фенотипических проявлений, а

так же последним достижениям и перспективам лечения, включая

генную терапию. Некоторые из этих публикаций уже были упомя-

нуты в предыдущих разделах книги, другие будут процитированы

в соответствующих подразделах этой главы. Следует так же

упомянуть, что все приведенные нозологии были первыми моно-

генными болезнями, которые были исследованы молекулярными

методами в нашей стране и для которых, в итоге , были разра-

ботаны и оптимизированы с учетом этнических и национальных

особенностей аллельного полиморфизма, частот и паттерна му-

таций оптимальные схемы молекулярной обследования семей

высокого риска с целью пренатальной диагностики и выявления

гетерозиготного носительства. Практически все эти исследова-

ния проводились в рамках основных научных программ ГКНТ "Ге-

ном Человека" и "Приоритетные направления генетики". Обзор

отечественных работ по молекулярной диагностике наследствен-

ных болезней представлен в ряде научных сводок (Баранов,

1992; 1994; Baranov, 1993; Баранов и др., 1994; Евграфов,

1993).

10.4.1 Муковисцидоз.

Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) -

самое распространенное моногенное наследственное заболевание

у представителей белой расы. Это первая "генная" болезнь,

молекулярные основы которой определены методами позиционного

клонирования без использования каких-либо данных о структур-

ных перестройках в области локализации предполагаемого гена.

Напомним, что обнаружение пациентов с транслокациями или

крупными делециями, затрагивающими исследуемый ген, значи-

тельно облегчает его картирование и идентификацию, как это

было при миопатии Дюшенна, ретинобластоме или хроническом

грануломатозе. В области локализации гена муковисцидоза хро-

мосомные перестройки, практически, отсутствуют. Подробно об

истории открытия гена, его структуре, клонировании, анализе

функций, идентификации мутаций можно ознакомиться в следую-

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70