Реферат: Лекции - Патофизиология (патофизиология печени)
5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов и/или желчных капилляров.
- 46 -
Нормальный уровень билирубина в плазме составляет
0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л) и у здоровых людей структурно он предстваляет собой неконьюгированный билирубин. Если уровень в плазме неконьюгированного билирубина составляет от 1 до 14 мг/дл (17-68 мкМ/л), то это является причиной гемолиза и/или нарушений функций печени. Если уровень билирубина переходит уровень 4 мг/дл (68 мкМ/л), то это является свидетельством нарушения функции печени, независимо от того, имеет ли место одновременно гемолиз или нет, поскольку максимально достижимая скорость образования билирубина (8-кратная норма) не может приводить к появлению более высокого уровня в плазме неконьюгированного билирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68 мМоль/л) (4). Хотя при остром гемолитическом кризе образование билирубина и, таким образом, уровень неконьюгированного билирубина в плазме превосходит значение 4 мг/дл (68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточной анемии или при пароксизмальной ночной гемоглобинурии).
Неконъюгированная гипербилирубинемия. Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдается
при:
1. возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или неэффективного эритропоэза;
2. при нарушении поглощения билирубина печенью;
3. при нарушении конъюгации билирубина в печени.
Повышенное образование билирубина.
Повышенное образование билирубина может иметь место при гемолизе или при, так называемой, шунтовой билирубинемии.
Гемолиз. В норме ежедневно разрушается около 1% циркулирующего объема крови (около 50 мл) и, таким образом, около 7 г гемоглобина. Поскольку из 1 г гемоглобина, то при физиологических условиях ежедневно из гемоглобина образуется примерно 250-300 мг билирубина (78). Благодаря причинам, описанным выше, повышенное образование билирубина в плазме при гемолизе незначительно. Хотя для гемолитической желтухи повышение неконъюгированного билирубина является характерным, также концентрации конъюгированного билирубина (< 15% общего билирубина в плазме) в сыворотке повышается. Это может объ-
- 47 -
ясняться или одновременным нарушением функции печени или при
гемолитическом кризе можно объяснить тем, что количество
имеющегося билирубина превосходит максимум желчного транспорта для конъюгированного билирубина в печени. Увеличенный неконъюгированный билирубин может иметь место также при распаде гематом, например, после тяжелого инфаркта легких или после травмы.
Шунтовая гипербилирубинемия.
Часть суточного оборота происходит не из распада гемоглобина чистых эритроцитов, а или ин печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (посредством распада гема, который не используется для эритропоэза или посредством распада незрелых клетое красного ряда). Это, так называемый, "рано маркированный" билирубин (шунтовый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного оборота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве источника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие неэффективного эритропоэза.
При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе может возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возросшему образованию "рано маркированного" билрубина с повышением неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая гипербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина является причиной подъема неконъюгированного билирубина в крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и нарушение конъюгации билирубина являются причинами хронической неконъюгированной гипербилирубинемии.
Нарушение поглощения печенью билирубина.
Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее частым нарушением поглощения билрубина в печени является синдром Жильберта.
Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежающейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинеми-
- 48 -
ей без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).
Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время 2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблюдается только в связи с ограничениями питания, например, после операций. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случаях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергаются колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после длительного голодания в течении 48 часов (90).
Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), которая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению неконъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бромсульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения неконъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбера состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в печени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).
Нарушение печеночной конъюгации билирубина.
В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный билирубин в плазме повышается или вследствие полного недостатка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криглер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).
Физиологическая желтуха новорожденных.
Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгированную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место переход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный
- 49 -
должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуронирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза только через несколько дней после рождения обнаруживает полную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарастает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновременно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе.
Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолитическая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным отсутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нормальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом, об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуронилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в печени не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образуется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыворотке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.
При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьшение. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутствуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Может иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).
Конъюгированная гипербилирубинемия. Конъюгированная гипербилирубинемия может быть обуслов-
лена наследственно, но она прежде всего характерна для приобретенных заболеваний печени.
Наследственные печеночные нарушения секреции конъюгированного билирубина.
К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции
- 50 -
в печени для конъюгированного билирубина относятся:
1. синдром Дабин-Джонса;
2. синдром Ротора.
Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желтуха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов адреналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адреналина нарушена.
Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкурониды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13