Роль материнского генома в развитии потомка
чением центральной и периферической нервной системы, эндокринной систе-мы,
почек, прогрессирующее течение
4.1.4.Дефицит комплекса ( цитохром С-оксидаза)
4.1.4.1.Фатальный инфантильный врожденный лактат-ацидоз
Митохондриальная миопатия с почечной недостаточностью или кардиомиопа-тия,
дебют в неонатальном возрасте, выраженные дыхательные нарушения, диффузная
мышечная гипотония, течение прогрессирующее, летальный исход на первом году
жизни.
4.1.4.2.Доброкачественная инфантильная мышечная слабость
Атрофии, при адекватном и своевременном лечении возможна быстрая стаби-
лизация процесса и выздоровление к 1-3 годам жизни
5.Синдром Менкеса (трихополиодистрофия)
Резкая задержка психомоторного развития, отставание в росте, нарушение рос-
та и дистрофические изменения волос,
6. Митохондриальные энцефаломиопатии
6.1.Синдром Лея (подострая невротизирующая энцефаломиелопатия)
Проявляется после 6 месяцев жизни, мышечная гипотония, атаксия, нистагм,
пирамидные симптомы, офтальмоплегия, атрофия зрительных нервов, часто от-
мечается присоединение кардиомиопатии и легкого метаболического ацидоза
6.2.Синдром Альперса (прогрессирующая склерозирующая полидистрофия)
Дегенерация серого вещества мозга в сочетании с циррозом печени, дефицит
комплекса 5 (АТФ-синтетаза), задержка психомоторного развития, атаксия,
деменция, мышечная слабость, течение заболевания прогрессирующее, небла-
гоприятный прогноз
6.3.Дефицит Коэнзима-Q
Метаболические кризы, мышечная слабость и утомляемость, офтальмоплегия,
глухота, снижение зрения, инсультоподобные эпизоды, атаксия, миоклонус-
эпилепсия, поражение почек: глюкозурия, аминоацидопатия, фосфатурия, эндо-
кринные нарушения, прогрессирующее течение, снижение активности фермен-тов
дыхательной цепи
7.Заболевания, связанные с нарушением метаболизма молочной и
пировиноградной кислот
7.1.Дефицит пируваткарбоксилазы
Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неоната-льном
периоде, симптомокомплекс "вялого ребенка", судороги, резистентные к
терапии, высокие концентрации кетоновых тел в крови, гипераммониемия, ги-
перлизинемия, снижение активности пируваткарбоксилазы в скелетных мышцах
7.2.Дефицит пируватдегидрогеназы
Проявление в неонатальном периоде, черепно-лицевая дизморфия, судороги,
резистентные к терапии, нарушение дыхания и сосания, симптомокомплекс "вя-
лого ребенка", дисгинезии мозга, выраженный ацидоз с высоким содержанием
лактата и пирувата
7.3.Снижение активности пируватдегидрогеназы
Проявление на первом году жизни, микроцефалия, задержка психомоторного
развития, атаксия, мышечная дистония, хореоатетоз, лактат-ацидоз с высоким
содержанием пирувата
7.4.Дефицит дигидролипоилтрансацетилазы
Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неонатальном
периоде, микроцефалия, задержка психомоторного развития, мышечная гипотония
с последующим повышением мышечного тонуса, атрофия дисков зрительных
нервов, лактат-ацидоз, снижение активности дигидролипоилтранс-ацетилазы
7.5.Дефицит дигидролипоилдегидрогеназы
Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания на первом году
жизни, симптомокомплекс "вялого ребенка", дисметаболические кризы со рво-
той и диареей, задержка психомоторного развития, атрофия дисков зрительных
нервов, лактат-ацидоз, повышение содержания в сыворотке крови аланина, ?-
кетоглутарата, ?-кетокислот с разветвленной цепью, снижение активности ди-
гидролипоилдегидрогеназы
8.Заболевания, обусловленные дефектами бета-окисления жирных кислот
8.1.Недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназы с длинной углеродной цепью
Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в первые месяцы
жизни, метаболические кризы со рвотой и диареей, симптомокомплекс "вялого
ребенка", гипогликемия, дикарбоксиловая ацидурия, снижение актив-ности
ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью
8.2.Недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназы со средней углеродной цепью
Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неонатальном
периоде или первые месяцы жизни, метаболические кризы со рвотой и диареей,
мышечная слабость и гипотония, часто развивается синдром внезапной смерти,
гипогликемия, дикарбоксиловая ацидурия, снижение активности ацетил-CoA-
дегидрогеназы жирных кислот со средней углеродной цепью
8.3. Недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных кислот с короткой
углеродной цепью
Аутосомно-рецессивный тип наследования, различный возраст дебюта
заболевания, снижение толерантности к физическим нагрузкам, метаболичес-кие
кризы со рвотой и диареей, мышечная слабость и гипотония, увеличение
экскреции с мочой метилсукциновой кислоты, ацетил-CoA-дегидрогеназы жирных
кислот с короткой углеродной цепью
8.4.Множественная недостаточность Ацетил-CoA-дегидрогеназ жирных кислот
Неонатальная форма: черепно-лицевая дизморфия, дисгинезии мозга, тяжелая
гипогликемия и ацидоз, злокачественное течение, снижение активности всех
ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот,
Инфантильная форма: симптомокосплекс "вялого ребенка", кардиомиопатия,
метаболические кризы, гипогликемия и ацидоз
8.5.Снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот
Форма с поздним дебютом: периодические эпизоды мышечной слабости, мета-
болические кризы, гипогликемия и ацидоз менее выражены, интеллект сохра-
нен,
9.Ферментопатии цикла Кребса
9.1.Дефицит фумаразы
Аутосомно-рецессивный тип наследования, дебют заболевания в неонатальном
периоде или периоде новорожденности, микроцефалия, генерализованная мы-
шечная слабость и гипотония, эпизоды летаргии, быстро прогрессирующая эн-
цефалопатия, неблагоприятный прогноз
9.2.Дефицит сукцинатдегидрогеназы
Редкое заболевание, характеризующееся прогрессирующей энцефаломиопатией
9.3.Дефицит альфа-кетоглутаратдегидрогеназы
Аутосомно-рецессивный тип наследования, неонатальный дебют заболевания,
микроцефалия, симптомокомплекс "вялого ребенка", эпизоды летаргии, лактат-
ацидоз, быстро прогрессирующее течение, снижение содержания ферментов цикла
Кребса в тканях
9.4.Синдромы дефицита карнитина и ферментов его метаболизма
Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферразы-1, аутосомно-рецессивный тип
наследования, ранний дебют заболевания, эпизоды не кетонемической гипогли-
кемической комы, гепатомегалия, гипертриглицеридемия и умеренная гиперам-
мониемия, снижение активности карнитин-пальмитоилтрансферразы-1 в
фибробластах и клетках печени
9.5.Дефицит карнитин-ацилкарнитин-транслоказы
Ранний дебют заболевания, сердечно-сосудистые и дыхательные нарушения,
симптомокомплекс "вялого ребенка", эпизоды летаргии и комы, повышение
концентрации эфиров карнитина и длинной углеродной цепью на фоне сниже-ния
свободного карнитина в сыворотке крови, снижение активности карнитин-
ацилкарнитин-транслоказы
9.6.Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферразы-2
Аутосомно-рецессивный тип наследования, мышечная слабость, миалгии,
миоглобинурия, снижение активности карнитин-пальмитоилтрансферразы-2 в
скелетных мышцах
9.7.Почечный дефект транспортной системы карнитина
Аутосомно-рецессивный тип наследования, миопатический симптомокомплекс,
эпизоды вялости и летаргии, кардиомиопатия, эпизоды гипогликемии, снижение
уровня карнитина в сыворотке крови и увеличение его экскреции с мочой.
Проанализировав такой ‘страшный’ список патологий, связанных с теми
или другими изменениями функционирования митохондриального(и не только)
генома возникают определенные вопросы. Что же собой представляют продукты
митохондриальных генов и в каких именно супермега-жизненноважных клеточных
процессах они принимают участие?
Как оказалось, некоторые из вышеперечисленных патологий могут возни-
кать при нарушениях синтеза 7 субъединиц НАДН-дегидрогеназного комплек-са,
2 субъединиц АТФ-синтетазы, 3 субъединиц цитохром-с-оксидазы и 1
субъединицы убихинол-цитохром-с-редуктазы(цитохром b), которые и являют-ся
генными продуктами митохондрий. Исходя из этого можно сделать вывод о
существовании ключевой роли данных белков в процессах клеточного дыхания,
окисления жирных кислот и синтеза АТФ, переноса электронов в электронтран-
спортной системе внутренней мт мембраны, функционирования антиоксидант-ной
системы и т.д.
Судя по последним данным о механизмах апоптоза, многие ученые пришли
к выводу о наличии центра контроля апоптоза именно в лице митохондрий...
Роль митохондриальных белков также была показана при применении
антибиотиков, блокирующих мт синтез. Если клетки человека в культуре ткани
обработать антибиотиком, например тетрациклином или хлорамфениколом, то
после одного-двух делений их рост прекратится. Это связано с ингибированием
митохондриального белкового синтеза, приводящим к появлению дефектных
митохондрий и как следствие к недостаточному образованию АТР. Почему же
тогда антибиотики можно использовать при лечении бактериальных инфекций?
Есть несколько ответов на этот вопрос:
1. Некоторые антибиотики (такие, как эритромицин) не проходят через
внутрен-нюю мембрану митохондрий млекопитающих.
2. Большинство клеток нашего тела не делятся или делятся очень медленно,
поэтому столь же медленно происходит и замена существующих митохондрий
новыми (во многих тканях половина митохондрий заменяется примерно за
пять дней или еще дольше). Таким образом, количество нормальных
митохондрий снизится до критического уровня только в том случае, если
блокада митохондриального белкового синтеза будет поддерживаться на
протяжении многих дней.
3. Определенные условия внутри ткани препятствуют проникновению некоторых
препаратов в митохондрии наиболее чувствительных клеток. Например,
высокая концентрация Са2+ в костном мозге приводит к образованию Са2+-
тетрациклинового комплекса, который не может проникнуть в быстро
делящиеся (и потому наиболее уязвимые) предшественники клеток крови.
Эти факторы дают возможность использовать некоторые препараты, ингиби-
рующие митохондриальный синтез белка, в качестве антибиотиков при лечении
высших животных. Только два таких препарата оказывают побочное действие:
длительное лечение большими дозами хлорамфеникола может привести к
нарушению кроветворной функции костного мозга (подавить образование
эритроцитов и лейкоцитов), а длительное применение тетрациклина - к
поврежде-нию кишечного эпителия. Но в обоих случаях еще не вполне ясно,
вызываются ли эти побочные эффекты блокадой биогенеза митохондрий или
какими-то иными причинами.
Вывод
Структурно-функциональные особенности мт генома состоят в следу-ющем.
Во-первых, установлено, что мтДНК передается от матери всем ее
потомкам и от ее дочерей всем последующим поколениям, но сыновья не
передают свою ДНК (материнское наследование). Материнский характер
наследования мтДНК, вероятно, связан с двумя обстоятельствами: либо доля
отцовских мтДНК так мала (по отцовской линии может передаваться не
более одной молекулы ДНК на 25 тыс. материнских мтДНК), что они не могут
быть выявлены существующими методами, либо после оплодотворения блоки-
руется репликация отцовских митохондрий. Во-вторых, отсутствие комбинати-
вной изменчивости — мтДНК принадлежит только одному из родителей, сле-
довательно рекомбинационные события, характерные для ядерной ДНК в мейо-зе,
отсутствуют, а нуклеотидная последовательность меняется из поколения в
поколение только за счет мутаций. В-третьих, мтДНК не имеет интронов
(большая вероятность, что случайная мутация поразит кодирующий район ДНК),
защитных гистонов и эффективной ДНК-репарационной системы —все это
определяет в 10 раз более высокую скорость мутирования, чем в ядерной ДНК.
В-четвертых, внутри одной клетки могут сосуществовать одновременно
нормальные и мутантные мтДНК —явление гетероплазмии (присутствие толь-ко
нормальных или только мутантных мтДНК называется гомоплазмией). Наконец, в
мтДНК транскрибируются и транслируются обе цепи, а по ряду ха-рактеристик
генетический код мтДНК отличается от универсального (UGA кодирует
триптофан, AUA кодирует метионин, AGA и AGG являются стоп-
кодонами).
Эти свойства и вышеуказанные функции мт-генома сделали иссле-дование
изменчивости нуклеотидной последовательности мтДНК неоценимым инструментом
для врачей, судебных медиков, биологов-эволюционистов,
представителей исторической науки в решении своих специфических задач.
Начиная с 1988 г., когда было открыто, что мутации генов мтДНК лежат в
основе митохондриальных миопатий (J.Y. Holt et al., 1988) и наследственной
оптической нейропатии Лебера (D.C. Wallace, 1988), дальнейшее систематичес-
кое выявление мутаций мт-генома человека привело к формированию концеп-ции
митохондриальных болезней (МБ). В настоящее время патологические му-тации
мтДНК открыты в каждом типе митохондриальных генов.
Список литературы
1. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород, Сорос. образоват. журн.
2. Ленинджер А. Основы биохимии: В трех томах, М.: Мир, 1985-1986.
3. Nicholes D.G. Bioenergetics, An Introd. to the Chemiosm. Th., Acad.
Press, 1982.
4. Stryer L. Biochemistry, 2nd ed. San Fransisco, Freeman, 1981.
5. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М., 1989.
6. Бакеева Л.Е., Ченцов Ю.С. Митохондриальный ретикулум: Строение и
некоторые функции // Итоги науки. Общие проблемы биологии. 1989
7. Ченцов Ю.С. Общая цитология. М.: Изд-во МГУ, 1995
8. Пузырев В.П., Голубенко М.В., Фрейдин М.Б. Сфера компетенции митохон-
дриального генома // Вестн. РАМН, 2001. ‹ 10. С. 31—43.
9. Holt I.J, Harding A.E., Morgan-Hughes I.A. Deletion of muscle
mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature, 1988,
331:717-719.
10. Баранов В.С. и др. Геном человека и гены предрасположенности. СПб.,
2000
11. Минченко А.Г., Дударева Н.А. Митохондриальный геном. Новосибирск, 1990.
12. Гвоздев В.А. // Сорос. образоват. журн. 1999. №10. С.11—17.
13. Маргелис Л. Роль симбиоза в эволюции клетки. М., 1983.
14. Скулачев В.П. // Сорос. образоват. журн. 1998. №8. С.2—7.
15. Игамбердиев А.У. // Сорос. образоват. журн. 2000. №1. С.32—36.
Киевский Национальный Университет им. Тараса Шевченка
Биологический факультет
Реферат
на тему:
“Роль материнского генома в развитии потомка”
студента IV курса
кафедры биохимии
Фролова Артема
Киев 2004
План:
Вступление..................................................................
.............1
Симбиотическая теория происхождения митохондрий......2
Роль клеточного ядра в биогенезе
митохондрий...................................5
Транспортные системы
митохондрий.....................................................7
Размеры и форма митохондриальных геномов..................10
Функционирование митохондриального генома...............14
Значение наличия собственной генетической системы для
митохондрий.................................................................
.............19
Цитоплазматическая наследственность..............................20
