Роль материнского генома в развитии потомка
присутствии хлорамфеникола на такой среде смогут расти только клетки,
несущие мутантный ген. Наша диплоидная зигота вначале будет иметь
митохондрии как мутантного, так и дикого типа. От зиготы в результате
митоза отпочкуется диплоидная дочерняя клетка, которая будет содержать лишь
небольшое число митохондрий. После нескольких митотических циклов в конце
концов какая-то из новых клеток получит все митохондрии либо мутантного,
либо дикого типа. Поэтому все потомство такой клетки будет иметь
генетически идентичные митохондрии. Такой случайный процесс, в результате
которого образуется диплоидное потомство содержащее митохондрии только
одного типа, называют митотической сегрегацией. Когда диплоидная клетка с
одним лишь типом митохондрий претерпевает мейоз, все четыре дочерние
гаплоидные клетки получают одинаковые митохондриальные гены. Этот тип
наследования называют неменделев ским или цитоплазматическим в отличие от
менделевского наследования ядерных генов. Передача генов по
цитоплазматическому типу означает, что изучаемые гены находятся в
митохондриях.
Изучение геномов митохондрий, их эволюции, идущей по специфическим
законам популяционной генетики, взаимоотношений между ядерными и мито-
хондриальными генетическими системами, необходимо для понимания слож-ной
иерархической организации эвкариотической клетки и организма в целом.
С определенными мутациями в митохондриальной ДНК или в ядерных генах,
контролирующих работу митохондрий, связывают некоторые наслед-ственные
болезни и старение человека. Накапливаются данные об участии де-фектов
мтДНК в канцерогенезе. Следовательно, митохондрии могут быть ми-шенью
химиотерапии рака. Имеются факты о тесном взаимодействии ядерного и
митохондриального геномов в развитии ряда патологий человека. Множес-
твенные делеции мтДНК обнаружены у больных с тяжелой мышечной слабос-тью,
атаксией, глухотой, умственной отсталостью, наследующихся по аутосомно-
доминантному типу. Установлен половой диморфизм в клинических проявлениях
ишемической болезни сердца, что скорее всего обусловлено мате-ринским
эффектом — цитоплазматической наследственностью. Развитие ген-ной терапии
внушает надежду на исправление дефектов в геномах митохон-дрий в обозримом
будущем.
Как известно, для того чтобы проверить функцию одного из компонентов
многокомпонентной системы, необходимой становится ликвидация даного
компонента с последующим анализом произошедших изменений. Так как темой
даного реферата является указание роли материнского генома для развития
потомка, логично было бы узнать о последствиях нарушений в составе
митохондриального генома вызванных различными факторами. Инструментом для
изучения вышеуказанной роли оказался мутационный процесс, а интересующими
нас последствиями его действия стали т.н. митохондриальные болезни.
Митохондриальные болезни представляют собой пример цитоплазмати-ческой
наследственности у человека, а точнее «органелльной наследствен-ности». Это
уточнение следует сделать,т.к. теперь доказано существование, по крайней
мере, у некоторых организмов, цитоплазматических наследственных
детерминант, не связанных с клеточными органеллами, - цитогенов(С.Г. Инге-
Вечтомов, 1996).
Митохондриальные болезни - гетерогенная группа заболеваний,
обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами
митохондрий и нарушением тканевого дыхания. Для постановки диагноза
митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический,
клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ. Основным
биохимическим признаком митохондриальной патологии является развитие лактат-
ацидоза, обычно выявляется гиперлактатацидемия в сочетании с
гиперпируватацидемией. Число различных вариантов достигло 120 форм.
Отмечается стабильное повышение концентрации молочной и пировиноградной
кислот в цереброспинальной жидкости.
Митохондриальные болезни (МБ) представляют собой существенную про-
блему для современной медицины. По способам наследственной передачи среди
МБ выделяют заболевания, наследуемые моногенно по менделевскому типу, при
которых в связи с мутацией ядерных генов либо нарушаются структура и
функционирование митохондриальных белков, либо изменяется экспрессия
митохондриальной ДНК, а также болезни, вызываемые мутациями митохондри-
альных генов, которые в основном передаются потомству по материнской линии.
Данные морфологических исследований, свидетельствующие о грубой
патологии митохондрий: анормальная пролиферация митохондрий, полимор-физм
митохондрий с нарушением формы и размеров, дезорганизация крист, скопления
аномальных митохондрий под сарколеммой, паракристаллические включения в
митохондрии, наличие межфибриллярных вакуолей
Формы митохондриальных заболеваний
1. Митохондриальные болезни, вызванные мутациями митохондриальной ДНК
1.1.Болезни, обусловленные делециями митохондриальной ДНК
1.1.1.Синдром Кернса-Сейра
Заболевание проявляется в возрасте 4-18 лет, прогрессирующая наружная
офтальмоплегия, пигментный ретинит, атаксия, интенционный тремор,
атриовентрикулярная блокада сердца, повышение уровня белка в цереброспи-
нальной жидкости более 1 г\л, "рваные" красные волокна в биоптатах скелет-
ных мышц
1.1.2.Синдром Пирсона
Дебют заболевания с рождения или в первые месяцы жизни, иногда возможно
развитие энцефаломиопатий, атаксии, деменции, прогрессирующей наружной
офтальмоплегии, гипопластическая анемия, нарушение экзокринной функции
поджелудочной железы, прогрессирующее течение
2.Болезни, обусловленные точковыми мутациями митохондриальной ДНК
2.1.Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера
Материнский тип наследования, острое или подострое снижение остроты зре-ния
на один или оба глаза, сочетание с неврологическими и костно-суставными
нарушениями, микроангиопатия сетчатки, прогрессирующее течение с возмо-
жностью ремиссии или восстановления остроты зрения, дебют заболевания в
возрасте 20-30 лет
2.2.Синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит)
Материнский тип наследования, сочетание нейропатии, атаксии и пигментного
ретинита, задержка психомоторного развития, деменция, наличие "рваных"
красных волокон в биоптатах мышечной ткани
2.3.Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, "рваные" красные волокна)
Материнский тип наследования, дебют заболевания в возрасте 3-65 лет, мио-
клоническая эпилепсия, атаксия, деменция в сочетании с нейросенсорной глу-
хотой, атрофией зрительных нервов и нарушениями глубокой чувствительно-сти,
лактат-ацидоз, при проведении ЭЭГ обследования выявляются генерализо-ванные
эпилептические комплексы, "рваные" красные волокна в биоптатах скелетных
мышц, прогрессирующее течение
2.4.Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз,
инсультоподобные эпизоды)
Материнский тип наследования, дебют заболевания в возрасте до 40 лет, непе-
реносимость физических нагрузок, мигренеподобные головные боли с тошно-той
и рвотой, инсультоподобные эпизоды, судороги, лактат-ацидоз, "рваные"
красные волокна в биоптатах мышц, прогрессирующее течение.
3.Патология, связанная с дефектами межгеномной коммуникации
3.1.Синдромы множественных делеций митохондриальной ДНК
Блефароптоз, наружная офтальмоплегия, мышечная слабость, нейросенсорная
глухота, атрофия зрительных нервов, прогрессирующее течение, "рваные" крас-
ные волокна в биоптатах скелетных мышц, снижение активности ферментов
дыхательной цепи.
3.2.Синдром делеции митохондриальной ДНК
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Клинические формы:
3.2.1.Фатальная инфантильная
а) тяжелая печеночная недостаточность б)гепатопатия в)мышечная гипотония
Дебют в периоде новорожденности
3.2.2.Врожденная миопатия
Выраженная мышечная слабость, генерализованная гипотония, кардиомиопа-тия и
судороги, поражение почек, глюкозурия, аминоацидопатия, фосфатурия
3.2.3.Инфантильная миопатия
возникает в первые 2 года жизни, прогрессирующая мышечная слабость, атро-
фия проксимальных групп мышц и утрата сухожильных рефлексов, течение быстро
прогрессирующее, летальный исход в первые 3 года жизни.
4.Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями ядерной ДНК
4.1.Заболевания, связанные с дефектами дыхательной цепи
4.1.1.Дефицит комлекса 1 (NADH:CoQ-редуктаза)
Начало заболевания до 15 лет, синдром миопатии, задержка психомоторного
развития, нарушение сердечно-сосудистой системы, судороги, резистентные к
терапии, множественные неврологические нарушения, прогрессирующее тече-ние
4.1.2.Дефицит комплекса 2 (сукцинат-CoQ-редуктаза)
Характеризуется синдромом энцефаломиопатии, прогрессирующие течение, су-
дороги, возможно развитие птоза
4.1.3.Дефицит комплекса 3 (CoQ-цитохром С-оксидоредуктаза)
Мультисистемные нарушения, поражение различных органов и систем,с вовле-
