Возникновение злокачественных опухолей
Концепция, подкрепленная множеством фактов и опытов, стала теорией. Мы
изложим самую ее суть, неизбежно кратко и упрощенно.
Итак, ДНК вируса объединилась с ДНК клетки, отныне они взаимно влияют
друг на друга. Клеточная ДНК подавляет (репрессирует) ту часть вирусного
генома, которая заведует синтезом структурных вирусных белков и оставляет
без изменения ту часть, которая отвечает за синтез ранних белков. Поэтому
производятся все новые и новые ранние белки, а структурные вирусные белки
клетка вообще не продуцирует.
Роль ранних белков состоит в том, чтобы обеспечить непрерывное
конвейерное производство сердцевины вируса - вирусной нуклеиновой кислоты.
В драме "вирулентный вирус-клетка" ранние белки с успехом играют эту роль,
обеспечивая быструю наработку многих молекул вирусной РНК (или ДНК) по
"чертежу" одной проникшей молекулы.
В драме "умеренный (интеграционный) вирус-клетка" действие
развертывается существенно иначе. Нуклеиновые кислоты вируса и клетки
объединились, но ранние белки стараются сыграть свою обычную роль. Для
удвоения (репликации) ДНК необходимо в общей сложности участие 10 разных
ферментов. Но геном паповавирусов может вызвать синтез всего 6 белков. И
чтобы ранние белки все же выполнили свою главную миссию, необходимо
активизировать деятельность клеточных ферментов, принимающих участие в
синтезе клеточной ДНК, поставив их на службу вирусам.
Но при объединении геномов вируса и клетки ферменты бездействуют,
синтез структурных вирусных белков заторможен клеткой; происходит лишь
синтез ранних белков, он идет беспрерывно, постоянно. При этом все время
удваивается и ДНК клетки, в которой сидит ДНК вируса, что понуждает клетку
к беспрерывному клеточному делению. Итак: ранние белки "подталкивают"
клетку к преждевременному делению, каждое новое деление приводит к новому
синтезу ранних белков, а те опять... Порочный круг замкнулся. Вирусная
нуклеиновая кислота, как кнут, погоняет клеточное размножение, выходящее из-
под регулирующих воздействий организма. Автономно и постоянно делящиеся
клетки приобретают целый комплекс новых свойств, теряя при этом нормальный
облик, становясь лично бессмертными и неся при этом гибель организму...
Повторяем, фактическое доказательство интеграции ДНК паповавирусов,
прежде всего вакуолизирующего вируса (так называемого ОВ40-"0"-обезьяньего)
были получены при жизни Зильбера в его лаборатории и в лаборатории
выдающегося американского вирусолога Р. Далбекко. Но вопрос о том, является
ли механизм интеграции обязательным и для РНК-содержащих онкогенных
вирусов, оставался к 1966 году открытым.
Действительно, как можно представить себе интеграцию вирусной РНК в
клеточную ДНК? Молекулярная биология таких механизмов не знает. А ведь РНК-
содержащие онкогенные вирусы весьма многочисленны и значительны. Достаточно
напомнить, что к их числу относится знаменитый вирус куриной саркомы, об
открытии которого П. Раусом в 1911 году мы говорили в самом начале этой
главы.
Вирус саркомы Рауса был тщательно изучен в лаборатории Зильбера. Было
установлено, что вирус этот может преодолевать видовой барьер и вызывать
опухоли у млекопитающих - крыс и морских свинок. За это открытие Л. А.
Зильбер и Г. Я. Свет-Молдавский, И. Н. Крюкова и А. С. Скорикова были
удостоены Государственной премии СССР. Но как РНК этого онкологического
"чемпиона" может интегрировать в клеточную ДНК, оставалось неясным. В
вирусогенетической концепции происхождения рака зияла крупная брешь-Правда,
еще в 1964 году совсем молодой тогда ученик Р. Далбекко, Г. Темин, высказал
ряд соображений о том, что геном вируса саркомы Рауса сохраняется в
пораженной им клетке в форме этакого "провируса", который представляет
собой не РНК, а ...ДНК! Интересная гипотеза! Но... совершенно непонятно,
как РНК вируса саркомы Рауса могла превратиться (!) в ДНК. Молекулярная
биология таких превращений не знала, а Г. Темин был... очень молод и крайне
самонадеян.
Надо отметить, что, к счастью, с этими чертами легко сочетались
поразительная трудоспособность и редчайшая целеустремленность. По сути
дела, он всю жизнь занимался одним вопросом, который ему предложил еще в
студенческом кружке его учитель Р. Далбекко - механизмом репродукции вируса
саркомы Рауса. Первые 8 лет работы, с 1956 по 1964, привели Темина к
созданию гипотезы провируса, в которую, будем справедливы, почти никто не
поверил, а следующие 6 лет ушли на доказательство этой гипотезы. В 1970
году Г. Темин, работавший в Висконсинском университете, и независимо от
него в Массачусетском технологическом институте Д. Балтимор обнаружили у
некоторых РНК-содержащих вирусов неведомый доселе фермент, способный
синтезировать ДНК-копию на матрице вирусной РНК. Статья Г. Темина,
опубликованная в январском (за 1972 год) журнале "Nature", так и
называлась: "Синтез ДНК, направляемый РНК". Вновь открытый фермент получил
название "обратная транскриптаза" (ревертаза), а все вирусы, его
содержащие, стали именоваться весьма своеобразно и даже несколько игриво -
"ретровирусы". За это открытие Г. Темин и Д. Балтимор были удостоены
Нобелевской премии, это было признано величайшим событием в биологии, а в
вирусогенетической концепции закрылась гигантская брешь.
Мы недаром назвали эту главу столь пространно: об онкогенных вирусах,
природе рака и... многом другом.
Это действительно так: начав рассказ с гипотезы Борреля о возможной
роли вирусов в происхождении рака, мы буквально не можем остановиться,
поток событий несет нас и помимо нашей воли заставляет касаться все новых и
новых биологических проблем....
Итак, изучение первого, по-своему классического объекта онковирусологии
- вируса куриной саркомы, начатое Раусом в 1911 году, привело Темина и
Балтимора к открытию обратной транскрипции и нового фермента - ревертазы.
Значение этого открытия оказалось столь велико, что мы вынуждены сейчас
коснуться проблем, далеко выходящих за рамки и онкологии и вирусологии.
Со времени выдающегося открытия Уотсона и Крика, то есть с середины 50-
х годов нашего века, бесспорной считалась основная догма биологии, согласно
которой гены, заключенные в двойной спирали ДНК управляют активностью любой
клетки посредством двух процессов: транскрипции, в ходе которой на ДНК как
на матрице, синтезируются молекулы РНК, и последующей трансляции, в ходе
которой на РНК, как на матрице, синтезируются молекулы белков. Путь ДНК-
>РНК->белок казался единственным, незыблемым и универсальным! РНК-
содержащие вирусы казались несущественным, хотя и очевидным исключением, о
котором не очень-то и задумывались... Никто, однако, не сомневался в том,
что наследственная информация у этих вирусов хранится не в ДНК, а в РНК, ну
а остальное происходит "почти так же", как у ДНК-содержащих вирусов.
Достаточно сравнить репродукцию вируса полиомиелита и гриппа, например,
чтобы в этом убедиться.
В течение первого десятилетия после открытия Теминым и Балтимором
обратной транскрипции, то есть до начала 80-х годов, казалось, что этот
необычный феномен, укладывающийся в совсем иную формулу:
РНК->ДНК->белок, касается только одного из семейств РНК-содержащих
вирусов - ретровирусов, где он и был обнаружен, и более никого. Хотя слов
нет: семейство это весьма обширно, а представители его заслуживают самого
пристального внимания.
В семейство ретровирусов входит три так называемые подсемейства:
1. опухолевые вирусы,
2. вирусы - возбудители некоторых медленных инфекций,
3. так называемые "пенящие" вирусы.
К первому из этих подсемейств относятся возбудители лейкозов и
некоторых плотных опухолей млекопитающих, птиц и рептилий, единственный
бесспорный (пока!) возбудитель опухолевого процесса у человека (вирус так
называемого Т-клеточного лейкоза людей) и агент, вызывающий... СПИД, - ни
больше ни меньше! Заметим, однако, что вирус СПИДа обратную транскриптазу
содержит, но опухолеродным не является: в отличие от своего близкого
собрата - вируса Т-клеточного лейкоза человека - он не трансформирует
человеческие лимфоциты, а убивает их.
Ко второму подсемейству относятся возбудители некоторых так называемых
медленных инфекций. Мы уже упоминали об их существовании. Само понятие
такого рода ввел в науку исландский исследователь В. Сигурдссон в 1954
году, высказав предположение о причине медленной инфекции-скрепи (почесухе
овец).
К подсемейству пенящих относятся вирусы, не обладающие онкогенностью,
но поражающие многих млекопитающих, включая человека и вызывающие так
называемые синцитиеобразующие эффекты, то есть слияние клеток.
Уже из этого краткого перечня вытекает, что обратная транскрипция вовсе
не равнозначна злокачественной трансформации. Для всех перечисленных
агентов характерно образование ДНК-копии вирусной ДНК и встраивание этой
копии в ДНК клетки-хозяина. Именно это необходимо для образования новых
вирусных частиц, таков механизм репродукции этих, вирусов, но последствия
для клетки могут быть самыми различными: полная гибель (как при СПИДе),
слияние разных клеток в многоядерный синцитий (при репродукции пенящих
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8
