Наследственные заболевания человека
получать достаточно большой материал для описания цитологических
особенностей исследуемого индивидуума. Для этого обычно используют
кратковременную культуру лейкоцитов периферической крови.
Цитологический метод приобрёл большое значение в связи с возможностями,
которые открыла гибридизация соматических клеток. Получение гибридов между
соматическими клетками человека и мыши позволяет в значительной степени
преодолеть проблемы, связанные с невозможностью скрещиваний и картировать
многие гены, контролирующие метаболизм клетки.
Популяционный метод, или методы генетики популяций широко применяются в
исследованиях человека. Он даёт информацию о степени гетерозиготности и
полиморфизма человеческих популяций, выявляет различия частот аллей между
разными популяциями. Так, хорошо изучено распространение аллей системы
групп крови АВО. Различную концентрацию конкретных аллей локуса 1 связывают
с известными данными о чувствительности разных генотипов к инфекционным
болезням. Это помогает понять направление эволюции и отбора, действовавшего
в разных регионах, в истории человечества.
Популяционный метод позволяет определить адаптивную ценность конкретных
генотипов. Многие признаки и соответственно обусловливающие их гены
адаптивно нейтральны и проявляются как естественный полиморфизм
человеческих популяций (например, многие морфологические признаки: цвет
глаз, волос, форма ушей и т.д.). Другие признаки возникли как адаптивные по
отношению к определенным условиям существования; например, темная
пигментация кожи негров предохраняет от действия солнечной радиации.
Известны примеры условно адаптивных аллелей. К их числу относится такая
генетическая аномалия, как серповидноклеточная анемия. Рецессивная
аллель, вызывающая в гомозиготном состоянии это наследственное заболевание,
выражается в замене всего одного аминокислотного остатка ? -цепи молекулы
гемоглобина.
В популяциях человека так же, как и в популяциях других организмов, в
гетерозиготном состоянии содержится значительный генетический груз, т. е.
рецессивные аллели, приводящие к развитию различных наследственных
болезней. Повышение степени инбридинга в популяциях должно приводить к
повышению частоты гомозиготации рецессивных аллелей. Эта закономерность
должна предостерегать от заключения близкородственных браков.
Большой удельный вес в решении проблем генетики человека и медицинской
генетики имеет онтогенетический метод, согласно которому развитие
нормальных и патологических признаков рассматривается в ходе
индивидуального развития.
Изучение и возможное предотвращение последствий генетических дефектов
человека – предмет медицинской генетики.
3. Организация наследственного аппарата клеток человека (уровни
организации: генный, хромосомный, геномный).
Ген – участок ДНК, кодирующий синтез одной полипептидной цепи
аминокислот (одной молекулы белка) размеры гена определяются числом пар
нуклеотидов. Есть гены размером в 59 пар нуклеотидов (п. н.) – у фага Т-4,
4 – в несколько тысяч п. н. (большинство генов человека). Учёные считают,
что в генотипе человека насчитывается около 1 миллиона генов.
Хромосома - (в переводе – «окрашенное тельце») сложное образование
внутри ядра, состоит из: ДНК, белков, РНК, липидов, углеводов. В одной
хромосоме размещается (локализуется) много генов. Хромосомы имеют разную
форму. Форма хромосомы определяется положением центромеры (первичной
перетяжки, к которой присоединяются нити веретена деления в митозе). Если
центромера делит хромосому пополам, то у неё образуются равные плечи,
поэтому такую хромосому называют «равноплечей» или метацентрической.
Если центромера немножко смещена в сторону одного плеча – это
«неравноплечая» или субметацентрическая хромосома.
Если центромера делит хромосому так, что одно плечо короче другого на
75%, то её называют «резко неравноплечая» или – акроцентрическая.
Если же центромера располагается в одном конце хромосомы, то хромосому
называют телоцентрической.
Совокупность хромосом ядра, их число, форма и структура называется
кариотипом. У человека кариотип 2n=46 был установлен в 1956г. двумя
учёными: Дж. Тийо и А. Леваном. Кариотип человека изображают в виде
идеограммы – схемы, на которой хромосомы располагают в ряд по мере убывания
их длинны, и по одной из каждой пары. Все хромосомы объединены в 7 групп,
обозначаемых буквами римского алфавита. Распределены хромосомы на
идеограмме с учётом размеров хромосом и локализации центромерного участка,
и каждая хромосома имеет свой номер (арабская цифра).
Группа А – 1 2 3
Группа В – 4 5
Группа С – 6 7 8 9 10 11 12
Группа D – 13 14 15
Группа Е – 16 17 18
Группа F – 19 20
Группа G – 21 22 половые хромосомы Х
y (23)
В кариотипе мужчин и женщин есть одинаковые хромосомы, их большинство –
44 – это неполовые хромосомы или аутосомы (44А); и есть одна пара хромосом
(23), по которой отмечается различие: у женщин ХХ, у мужчин Ху.
Если признак контролируется доминантным геном, локализованным в какой-
либо аутосоме, то его называют аутосомно-доминантный; а рецессивным геном –
аутосомно-рецессивным. Наследование признаков, контролируемых генами
аутосом, подчиняется законам Менделя. Менделирующих признаков, в том числе
и болезней, у человека около 3 тыс.
|Тип наследования. |1978 год.|
|Аутосомно-доминантный |1489 |
|Аутосомно-рецессивный |1117 |
|Сцепленный с Х-хромосомой |205 |
|Всего… |2811 |
Если признак контролируется генами, локализованными в Х-хромосоме, он
называется сцепленным с полом (или с Х-хромосомой). Если обнаруживается
сцепление с У-хромосомой, то признак называют голандрическим. Признак,
сцепленный с Х-хромосомой подчиняется правилу «крисс-кросса» (крест-
накрест): от матери – сыну, от отца к дочери. Голандрический признак
передаётся от отца – сыну, т. е. Только по мужской линии.
Геном - совокупность гаплоидного (1п) набора хромосом (23 хромосомы).
4. Мутационный процесс и наследственные заболевания человека:
а) механизм генных мутаций. Болезни обмена веществ и молекулярные болезни
человека. Наследование генных аномалий.
Мутации происходят на каждом из перечисленных уровней, и их называют
генными, хромосомными, геномными.
Многие мутации являются причиной наследственных заболеваний, которых
насчитывается около 2000. Изучение и возможное предотвращение последствий
генетических дефектов человека – предмет медицинской генетики. Это так
называемый «генетический груз» популяций людей.
Рассмотрим роль генных мутаций в формировании наследственных
заболеваний.
Генные мутации называют ещё точковыми мутациями. Они обусловлены
изменением молекулярной структуры ДНК. В соответствующем участке ДНК эти
изменения касаются нуклеотидов, входящих в состав гена. Такие изменения
нуклеотидного состава гена могут быть 4-х типов:
1. Вставка нового нуклеотида
2. Выпадение нуклеотида
3. Перестановка положения нуклеотидов
4. Замена нуклеотидов.
Любое из перечисленных изменений приводит к изменению триплета
(триплетов) в И-РНК, а это влечёт за собой изменение состава аминокислот в
полипептиде, т.е. приводит к нарушению синтеза нормальной молекулы белка.
Например:
Много сведений об изменении гена дало исследование гемоглобина. Было
установлено, что при тяжёлом заболевании – серповидноклеточной анемии –
эритроциты содержат аномальный гемоглобин (HbS) и имеют необычную,
отличающуюся от нормальной форму. Нормальный гемоглобин (HbA)содержит
четыре полипептидные цепи (две так называемые ?- и две ?-цепи, а ?-цепи HbS
не отличаются от ?-цепей HbA) Различие HbA и S заключается лишь в замене
одного аминокислотного остатка, а именно глютаминовой кислоты, на валин в
шестом положении ?-цепи.
Последовательность аминокислот в начальном участке ?-цепи нормального
(HbA) изменённого (HbS) гемоглобина следующая:
| |1 |2 |3 |4 |5 |6 |7 |8 |
|HbA |Вал...|Гис… |Лей...|Тре… |Про...|Глю...|Глю...|Лиз...|
|HbS |Вал...|Гис… |Лей...|Тре… |Про...|Вал...|Вал...|Лиз...|
Глютамированную кислоту кодирует в мРНК триплет ГАГ. Изменения в мРНК,
ответственное за включение валина вместо глютаминовой кислоты, состоит в
замене одного нуклеотида, а именно А на У, вследствие чего получается
триплет ГУГ, кодирующий валин. На этом основании можно заключить, что в
структурном гене ДНК, кодирующем ?-цепь гемоглобина, семнадцатый нуклеотид,