Основы психогенетики

Белки выполняют в организме самые различные функции. В качестве ферментов они служат катализаторами химических реакций; в роли гормонов они, наряду с нервной системой, управляют работой различных органов, передавая химические сигналы. Белки используются в организме и как строительный материал (например, в мышечной ткани), и как транспортные средства (гемоглобин крови переносит кислород).

Размах синтеза белка, происходящего в клетке, огромен. Геном человека (набор последовательностей ДНК, определяющих генетическую индивидуальность человека) содержит порядка 6 биллионов нуклеотидов, из которых сформировано примерно 100 000 генов, чьи Размеры варьируют в пределах от 1000 до 2 миллионов нуклеотидных нар. Если бы мы захотели описать эти 6 биллионов азотистых оснований и предположили, что на одной странице можно уместить около 3000 нуклеотидов, то нам понадобилось бы примерно 2 000 000 страниц -- «многотомное собрание» нуклеотидов (и это для генома только одного человека)!

Описание всех генов человека и расшифровка соответствующих последовательностей ДНК -- основная задача международного исследовательского проекта «Геном Человека», который является самым крупным генетическим проектом в мире. Благодаря усилиям многих генетических лабораторий мира ученые будут иметь в своем распоряжении полное описание генома человека.

Типы и структура генов

До конца 80-х -- начала 90-х годов геном называли сегмент ДНК, кодирующий полипептидную цепочку или определяющий функциональную молекулу РНК. Однако современные молекулярные исследования коренным образом изменили наше представление о структуре гена. Сегодня понятием «ген» обозначается сегмент геномной ДНК или РНК, выполняющий определенную функцию (причем выполнение этой функции вовсе не означает, что ген должен быть транскрибирован и транслирован).

В настоящее время разделяют три типа генов: гены, кодирующие белки, которые транскрибируются в РНК и затем транслируются в белки; гены, кодирующие РНК; и регуляторные гены, которые содержат нетранскрибируемые последовательности. Гены, кодирующие белки и РНК, называются структурными генами; их активность, «включение» и «выключение» определяются генами-регуляторами.

По мере проникновения в молекулярную структуру генетического материала все труднее становится находить в молекулах ДНК границы того, что обозначается понятием «ген». Это связано с тем, что процессы транскрипции (на ДНК) и трансляции (на мРНК) прямо не совпадают ни по локализации, ни по составу нуклеотидов. Наконец, постоянно увеличивается число открываемых генетических единиц. Так, наряду со структурными и регуляторными генами обнаружены, например, участки повторяющихся нуклеотидных последовательностей, функции которых мы только начинаем понимать, и мигрирующие нуклеотидные последовательности (мобильные гены).

Структура гена сложна, и в данном учебнике она подробно рассматриваться не будет. Отметим только наиболее важные моменты. В основном гены высших организмов имеют прерывистую структуру. Обычно они состоят из блоков (экзонов) -- транслируемых участков, которые копируются в мРНК, переносимую в цитоплазму, и других блоков (интронов) -- нетранслируемых участков, которых в мРНК нет. На начальном этапе транскрипции ген копируется полностью в пре-мРНК вместе с нитронами, которые затем «вырезаются», образуя зрелую мРНК. Так, некодирующая ДНК присутствует даже внутри самих генов

Мутации ДНК

В главах I и III были даны определение мутаций и их классификации. Здесь мы рассмотрим только один из видов мутаций -- так называемые точковые мутации, т.е. мутации, вовлекающие отдельно взятые нуклеотиды. Точковые мутации представляют собой вставки или выпадения, а также изменения (разные типы замен одного азотистого основания на другое) пары нуклеотидов ДНК (или нуклеотида РНК). В результате мутирования возникают альтернативные формы генов (аллели) --ген становится полиморфным. Одни из этих мутаций являются вредоносными, т.е. вызывающими развитие наследуемых заболеваний (главы II, III), а другие -- нейтральными, не вызывающими никаких существенных изменений в синтезируемых белках.

Точковые мутации можно разделить на два больших класса. К первому классу относятся те, которые связаны с заменой основания. Мутации второго класса обусловлены так называемым сдвигом рамки считывания.

Тип мутационного события: замена основания

Замена одного основания в цепи ДНК может привести к тому что в синтезируемый белок будет встроена «неправильная» аминокислота (пример такой трансформации: Мама мыла раму => Мама рыла раму). В результате функция белка может быть нарушена. Например, если первый кодон мРНК (рис. 4.4) скопирован неправильно и вместо A UG в последовательности мРНК записана последовательность A GG, то вместо метионина будет синтезирован аргинин. Подобная замена единственной аминокислоты в цепочке сотен аминокислот, составляющих белок, может проявиться по-разному. Спектр этих проявлений -- от нулевых до летальных -- зависит от структуры и функции синтезируемого белка.

Тип мутационного события: сдвиг рамки считывания

Мутации, которые приводят к выпадению или вставке одного и более нуклеотидов, вызывают так называемый сдвиг рамки считывания. В среднем они более вредоносны, чем мутации замены нуклеотида. Примеры подобных трансформаций: Мама мыла раму => Ммам ылар аму -- выпадение нуклеотида; Мама мыла раму => Мама мыла драму -- вставка основания. Сдвигом рамки этот тип мутаций называется потому, что в результате выпадения (или случайного добавления) одного нуклеотида изменяется считывание (трансляция) кодонов в молекуле мРНК и, начиная с точки, соответствующей положению мутации, синтезируется искаженная последовательность аминокислот. Например, если в результате мутации теряется второй нуклеотид в последовательности ТАС-ААС-САТ, то эта цепочка считывается как ТСА-АСС-АТ. В результате произведенный белок будет содержать не метионин (ТАС) и лейцин (AAQ, а серии (ТСА) и триптофан (ACQ, что приведет к нарушениям последующих биохимических процессов.

Часто мутации оказываются гораздо сложнее описанных выше. Один и тот же ген может мутировать в нескольких местах. Например, известно более 60 разных мутаций одного гена ФКУ, каждая из которых приводит к развитию фенилкетонурии (гл. II), причем некоторые из этих мутаций соответствуют разным степеням тяжести заболевания. Мутации, происходящие в экзонах (кодирующих участках гена), как правило, вредоносны. К счастью, большинство мутаций в организме происходит в нитронах (некодирующих участках гена). Эти мутации не транскрибируются мРНК и, следовательно, фенотипически не проявляются.

Замечательная особенность мутаций состоит в том, что их действие может быть различным в разных организмах и фенотипические проявления одной и той же мутации у разных особей могут быть очень разнообразными. Так, обладание мутантным аллелем у одной особи ожет фенотипически проявиться в форме тяжелого заболевания, а у ПУГОЙ -- в форме легкой симптоматики или даже полного ее отсуттвия. Два ключевых понятия, описывающих изменчивость проявления одной и той же мутации в популяции как совокупности организмов (подробнее о генетике популяций в гл. V), -- упоминавшиеся (гл И) понятия пенетрантности и экспрессивности.

Пенетрантностъю называется частота проявления аллеля определенного гена у особей данной популяции. Различают пенетрантность полную (аллель проявляется у всех особей) и неполную (аллель не проявляется у части особей). Количественно ее выражают в процентах особей, у которых данный аллель фенотипически проявляется (100% -- полная пенетрантность).

Приведем пример. Известно, что не все носители мутации гена ФКУ страдают фенилкетонурией. Пенетрантность мутантного аллеля ФКУ высока и составляет примерно 99%. Это означает, что среди каждых 100 носителей аллеля-мутанта в среднем будет один носитель, не имеющий фенотипических признаков заболевания -- среди 100 мутировавших генов один ген-мутант не проявится, т.е. не вызовет развитие заболевания.

Экспрессивностью называется степень фенотипической выраженности одного и того же аллеля определенного гена у разных особей. Если фенотипический признак, контролируемый данным аллелем, в популяции не варьирует, то говорят о постоянной экспрессивности, в противоположном случае -- об изменчивой (вариабельной) экспрессивности.

Различия экспрессивности означают, во-первых, разную степень пораженное носителей мутации (например, больные ФКУ -- носители одной и той же мутации -- могут страдать умственной отсталостью разной степени), а во-вторых, разные формы фенотипического проявления одной и той же мутации (например, предполагается, что один и тот же ген-мутант вызывает один тип психического расстройства -- синдром Туретта -- у мужчин и другой тип -- синдром навязчивых идей -- у женщин).

Новые мутации -- важнейший источник генетической изменчивости, являющейся основой биологической эволюции. Частота мутирования отдельного гена чрезвычайно мала, но генов в организме много, а каждый биологический вид представлен множеством особей. Так что, когда организм или биологический вид рассматривается как Целое, мутация выглядит не как редкое, а как вполне регулярное событие. Предположим, что геном человека насчитывает 100 000 пар генов, а средняя частота мутации на один ген составляет 10~5. Тогда среднее число мутаций в одном поколении составит (2-Ю5 генов) х х (Ю~5 мутаций на ген) = 2 мутации на зиготу человека. На Земле живет около 4-Ю9 людей. Если у каждого человека возникает по 2 мутации, то общее число новых мутаций у ныне живущего населения земного шара составляет 8-109.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34