Реферат: Кариотип человека

можно вызвать денатурацию ДНК, расхождение двух составляющих ее нитей. При определенных условиях разъединенные нити ДНК могут снова реассоциировать в устойчивую двунитчатую молекулу ДНК (реассоциация или ренатурация ДНК). Денатурацию и ренатурацию ДНК можно получить и на препаратах фиксированных хромосом, обрабатывая их соответствующим образом. Если после этого хромосо­мы окрасить красителем Гимза, то в них выявляется четкая поперечная исчерченность, состоящая из светлых и темных полос. Расположение этих полос в каждой хромосоме разное. Таким образом, по «Гимза-дискам» можно также идентифицировать каждую из 23 пар хро­мосом.

Этими и другими методиками, особенно гибридизацией соматиче­ских клеток различных животных и человека, пользуются для картиро­вания хромосом, т. е. для определения положения разных генов в той или иной хромосоме. В настоящее время в аутосомах и половых хро­мосомах человека картировано около 200 генов.

На конец 1975 г. было локализовано следующее количество генов в различных хромосомах человека (А. Ф. Захаров, 1977): 1 хромосома — 24 гена; 2 хромосомы — 10, 3—2, 4—3, 5—3, 6—14, 7—4, 8—1, 9—8, 10—5, 11—4, 12—10, 13—3, 14—3, 15—6, 16—4, 17—14, 18—1, 19—4, 20—3, 21—4, 22—1; Y-хромосома — 2; Х-хромосома — 95 генов.

Глава 4. Половой хроматин.

В 1949 г. М. Барр и Ч. Бертрам, изучая нейро­ны кошки, обратили внимание на то, что в интерфазном ядре клетки содержится интенсивно окрашиваемое тельце, причем оно присутствует только в ядрах клеток самок и отсутствует у самцов. Оно было найдено у многих животных и всегда только у особей женского пола. Это тельце получило название полового хроматина, или тельца Барра. У ряда позвоночных и у человека оно появляется в раннем онтогенезе на стадии гаструлы, но раньше развития гонад (половых желез). На локализацию, форму и структуру полового хроматина не влияют поло­вые гормоны, следовательно, он не является вторичным половым признаком. Между числом телец полового хроматина и числом X-хромосом в ядре имеется прямая связь. Половой хроматин в интер­фазных ядрах обусловлен спирализацией одной из Х-хромосом, инактивация которой является механизмом, выравнивающим баланс генов половых хромосом в клетках самцов и самок (т. е. это один из механиз­мов дозовой компенсации генов).[6]

В 1961 г. несколько исследователей одновременно высказали предположения, что одна из Х-хромосом у нормальных женщин отно­сительно не активна в генетическом отношении. В 1961 году англий­ская исследовательница М. Лайон выдвинула гипотезу о механизмах инактивации одной из Х-хромосом клеток женского организма. Основ­ные положения этой гипотезы следующие:

1. Одна из двух Х-хромосом клеток женщины неактивна.

2. Неактивная хромосома может быть отцовского или материнского организма.

3. Инактивация происходит в раннем эмбриогенезе и сохраняется во время дальнейшего размножения и развития клеточной линии. Этот процесс инактивации Х-хромосомы в ряду поколений обратим:

XX* ->- УХ -> XX* и т. д. (здесь звездочкой обозначена спирали-зованная Х-хромосома). Такой тип обратимых изменений генетического материала португальский генетик Серра предложил называть трепцией (от греч. treptos — изменение).

Спирализованная Х-хромосома в клетке образует половой хроматин или тельце Барра. Если у женщин в ядре клетки несколько Х-хромосом, то в клетках несколько телец Барра, активной остается лишь одна Х-хромосома. Х-хромосома инактивируется не вся, часть коротко­го плеча остается генетически активной. Инактивация Х-хромосомы в определенной мере зависит от стадии клеточного цикла и физиологи­ческого состояния организма. По наличию лишнего или отсутствию тельца Барра можно диагносцировать некоторые виды наследствен­ных заболеваний (например, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского — Тернера). Клетки, не содержащие половой хроматин (хроматин-отрицательные клетки), обнаруживаются у индивидуумов, имеющих набор хромосом 45, ХО (синдром Шерешевского — Тернера);

46, XY (нормальные мужчины); 47, XYY (синдром Клайнфельтера с двумя Y-хромосомами). Обычно в клетках нормального мужского организма встречается некоторое количество псевдотелец Барра (конденсированных участков аутосом) и спирализованных Y-хромосом, поэтому при диагностике различных хромосомных заболева­ний необходимо уметь отличать эти образования от типичного полового хроматина, образованного  спирализованной   лишней Х-хромосомой. Тельце Барра обнаруживается при хромосомном наборе 46, XX (нормальные женщины); 47, ХХУ и 48, ХХУУ (клас­сический синдром Клайнфельтера). Два тельца Барра обнаруживаются у человека, имеющего три Х-хромосомы, (47, XXX); три Х-хромосомы и одну У (48, ХХХУ, синдром Клайнфельтера); 49, ХХХУУ (синдром Клайнфельтера). Три тельца Барра встречаются при кариотипе 48, ХХХХ и 49, ХХХХУ (тяжелый синдром Клайнфельтера).

В полиплоидных клетках число телец полового хроматина соот­ветствует плоидности. По формуле Гарднера, число телец Барра (В)

равно В = Х — , где Х — число Х-хромосом, Р — степень плоид­ности клетки. В неполиплоидных клетках число телец полового хромати­на равно числу Х-хромосом минус единица (В = Х — 1).

Структурные изменения хромосом

Хромосомы могут подвергаться различным структурным измене­ниям. Особенно важное значение имеют потеря отдельных фрагмен­тов хромосом (деления) или перенос участка одной хромосомы на дру­гую (транслокация). Транслокация обозначается латинской буквой /, в скобках рядом с ней пишут индекс группы или номер хромосомы-донора, обозначение переносимого участка. Эти же обозначения ука­зываются для хромосомы-реципиента, например 46, XXt (Ср + + В4q —). В скобках буквами р и q указывают плечи хромосом, затрагиваемые транслокацией. Короткое плечо хромосомы обозна­чают буквой р, длинное — буквой q, спутник — буквой s, и т. д. Уве­личение длины плеча обозначается знаком плюс, а уменьшение — зна­ком минус (оба они ставятся после символа хромосомы).

Появление одной лишней хромосомы в кариотипе приводит к трисомии. Кратное увеличение числа всех хромосом носит название поли­плоидии (могут быть триплоиды, тетраплоиды и т. д.). Потеря одной из пары гомологичных хромосом приводит к состоянию, которое на­зывается моносомией. Изменения числа или строения хромосом назы­вается хромосомными аберрациями.

Рассмотрим наиболее частые виды структурных нарушений хро­мосом — делеции и транслокации. При делеции общее количество хромосом не изменено. Однако в какой-то хромосоме недостает гене­тического материала, что вызывает различные изменения фенотипа. Чаще всего встречается делеция 5-й и 18-й аутосом и Х-хромосомы. Делеции приводят к развитию различных наследственных заболеваний и синдромов.

В 1963 г. Ж. Лежен описал синдром «кошачьего крика». Крик таких детей напоминает «мяуканье кошки». У детей резкое недораз­витие гортани, круглое лунообразное лицо, микроцефалия, микрогнатия, монголоидный разрез глаз, низко расположенные деформированные ушные раковины, мышечная гипотония, слабо выраженные вторичные половые признаки. Эти дети умственно отсталые. В кариотипе детей отмечается делеция короткого плеча 5-й пары хромосом.

Деления длинного и короткого плеча 18-й хромосомы сопровож­дается различными нарушениями строения лица, скелета, внутренних органов. У детей отмечается умственная отсталость, гипотрофия, гипотония, микроцефалия, недоразвитие лица, низкий грубый голос, недоразвитие наружных половых органов, среднего уха, атрезия наружного слухового прохода и другие аномалии.

При делеции короткого плеча 18-й хромосомы у больных также отмечаются различные дефекты со стороны скелета, внутренних орга­нов и умственная отсталость.

Делеция короткого плеча Х-хромосомы может трактоваться как частичная моносомия по Х-хромосоме. Описана у женщин, у которых наблюдается задержка роста, недоразвитие яичников без тяжелых соматических аномалий. Хотя половой хроматин у них выявляется, однако его размеры значительно меньше, чем в норме.

При хронических миелолейкозах отмечается укорочение корот­кого плеча 21-й хромосомы (так называемая филадельфийская хро­мосома). Однако эта хромосома обнаруживается только в клетках крови и пунктате костного мозга. Другие же клетки имеют нормальный кариотип.

В результате двух концевых нехваток с последующим соединением разорванных концов образуются кольцевые хромосомы. Поэтому дан­ное нарушение структуры хромосом фактически является частным случаем делеции. Клиническая картина больных — носителей кольце­вых хромосом — напоминает таковую при делеции соответствующей хромосомы. Так, при кольцевой хромосоме группы В (5-я пара) раз­вивается клиническая картина синдрома «кошачьего крика», а при кольцевой Х-хромосоме клиническая картина близка синдрому Шерешевского — Тернера.

Транслокации — это структурные перестройки, при которых про­исходит обмен генетического материала между хромосомами. Возмож­ны различные виды транслокаций: реципрокные, при которых про­исходит взаимный обмен фрагментами; нереципрокные, когда генети­ческий материал одной хромосомы переносится на другую, и наконец центрические соединения. Наиболее часто встречаются именно пос­ледние транслокации между акроцентрическими хромосомами. При этом утрачивается только небольшой фрагмент коротких плечей акроцентрических хромосом. Большую часть таких перестроек можно считать сбалансированной, так как они не вызывают серьезных откло­нений в фенотипе носителя транслокации. Однако потомство таких носителей имеет клинически выраженные дефекты, характерные для аномального набора хромосом.

Известно, что болезнь Дауна может наблюдаться как при трисомии по 21-й аутосоме, так и при транслокации фрагмента этой хромо­сомы на другие. У таких больных хромосом 46, но одна из хромосом фактически двойная, так как к ней еще прикреплен фрагмент 21-й хромосомы и в результате такая перестройка оказывается не сбалан­сированной. У родителей этих больных кариотип включал 45 хромосом, но одна из хромосом была фактически двойной (с транслокацией). При оплодотворении яйцеклетки, содержащей эту хромосому, нормаль­ным спермием в зиготе фактически будут три 21-х хромосомы, что фенотипически проявляется болезнью Дауна.

21-я хромосома чаще всего транслоцируется на 15-ю или на дру­гие хромосомы группы Д (13-ю, 14-ю) у женщин, или на 22-ю у муж­чин. В таком случае у молодых здоровых родителей может ро­диться ребенок с болезнью Дауна в отличие от трисомии 21-й хро­мосомы, которая чаще бывает у детей, рожденных пожилыми мате­рями. Определить наличие транслокации у индивидуума до рождения ребенка с болезнью Дауна без исследования кариотипа фактически невозможно, так как фенотип этих носителей мало чем отличается от фенотипов лиц с нормальными генотипами. Поэтому во всех этих слу­чаях исследование кариотипа имеет особенно важное значение.

Механизм развития болезни Дауна при транслокации у одного из родителей можно представить следующим образом. При трансло­кации кариотип индивидуума состоит из 45 хромосом, так как одна хромосома увеличена в размере. Транслокация касается всех клеток, в том числе и оогоний и сперматогоний. При образовании половых клеток (гамет) в одну гамету попадает 23 хромосомы, а в другую 22. Но транслоцированная хромосома может оказаться как в гамете с 22 хромосомами, так и в гамете с 23 хромосомами. Таким образом, те­оретически возможны 4 варианта гамет: 23 нормальные хромосомы, 23 с транслокацией, 22 нормальные хромосомы и 22 с транслокацией. Если транслокацию обозначить апострофом, то получится следующий ряд гамет: 23  231  22  221.

Если эти гаметы будут оплодотворены нормальной гаметой про­тивоположного пола, то получим следующие комбинации: 1) 23 + 23 = = 46 хромосом (нормальный кариотип); 2) 231 + 23 = 461 хромосом, но фактически 47 хромосом (в данном случае разовьется болезнь Дау­на); 3) 22 + 23 = 45 хромосом (такая зигота не жизнеспособна и по­гибает); 4) 221 +23 = 451 хромосом (в этом случае рождается ин­дивидуум с транслокацией, как и один из его родителей).

Шансы родить ребенка с болезнью Дауна (при транслокации у одного из родителей) составляют 33%. Это очень большой риск и в таком случае дальнейшее деторождение не желательно, тем более что есть риск получить транслокацию и у внуков. Если рождается ребе­нок с болезнью Дауна, вызванной трисомией по 21-й хромосоме, у родителей с нормальным кариотипом, то шансы родить повторно та­кого же ребенка очень незначительны. Однако не во всех случаях при рождении ребенка с болезнью Дауна вследствие транслокации 21-й хромосомы транслокация имеется в соматических клетках ма­тери. Примерно у половины матерей кариотип бывает нормаль­ный, а транслокация произошла во время мейоза, предшествующего образованию яйцеклетки, из которой развился организм больного ребенка.

Глава 5. Мозаицизм.

Это состояние, когда в организме перемешаны клетки с нормальным и аномальным кариотипами, скажем, 46/47 или 46/45. Возникает оно вследствие нерасхождения хромосом на начальных этапах эмбрионального развития. Мозаицизм дает стертые, слабо выраженные симптомы заболевания по сравнению с больными, у которых изменен кариотип во всех клетках. Больной с мозаичным ва­риантом болезни Дауна может иметь только некоторые физические признаки этого заболевания. Развитие интеллекта не нарушено. При мозиацизме 45ХО/46ХХ синдром Шерешевского — Тернера выражен более мягко. У таких больных возможно развитие тканей яичников и овуляция. При кариотипе 46ХУ/47ХХУ более мягко выражен синд­ром Клайнфельтера. Среди больных женщины- и мужчины-мозаи­ки с указанными кариотипами встречаются чаще, чем «чистые» слу­чаи синдрома Шерешевского — Тернера или синдрома Клайнфельтера. С возрастом клон аномальных клеток постепенно элиминируется, и поэтому трудно установить мозаицизм в пожилом возрасте, хотя в эмбриональном и раннем постэмбриональном периоде он был выражен достаточно и мог привести к развитию фенотипических признаков заболевания. Чем меньше в организме аномальных клеток, тем слабее выражены признаки заболевания. Этим можно объяснить стертые и рудиментарные формы данных заболеваний.[7]

При заболеваниях крови может происходить кратное (полиплоидия) или некратное (анэуплоидия) увеличение количества хромосом. Однако оно наблюдается только в клетках крови, а в других же соматических клетках кариотип нормальный.

Список использованной литературы.

1.   Бердышев Г.Д., Криворучко И.Ф. Генетика человека с основами медицинской генетики. – Киев: Вища школа, 1979.

2.   Бочков Н.П. Генетика человека. – Москва, 1973.

3.   Фогель Ф. Мотульски А. Генетика человека: история хромосомы человека, формальная генетика. Москва: Мир, 1989.

4.   Штерн, Курт Основы генетики человека. Москва: Медицина, 1965

5.   Маккьюсик В. Генетика человека. Москва: Мир, 1967.

[1] Генетика человека с основами медицинской генетики. Бердышев Г.Д., Криворучко И.Ф. с.5-21

[2] Генетика человека: история хромосомы человека, формальная генетика. Фогель Ф. Мотульски А. с.11-19

[3] Генетика человека: история хромосомы человека, формальная генетика. Фогель Ф. Мотульски А. с.23-31

[4] Генетика человека. Бочков Н.П. с. 44

[5] Генетика человека. Маккьюсик. В. с.10, 13-22

[6] Основы генетики человека. Штерн, Курт. с.41-60

[7] Генетика человека. Бочков Н.П. с.90