Реферат: Лечение нейролептическими препаратами больных шизофренией

Значение характера побочных эффектов
Переходя к значению характера побочных неврологическихэффектов, следует отметить, что часть старых активирующих нейролептиков (перфеназин, фторфеназин, тиопроперазин, флупентиксол) по мере повышения дозприводят к появлению классической экстрапирамидной симптоматики. Это, на наш взгляд, также не позволяет рассматривать их как атипичные. Правда, тиоридазин(сонапакс) и сульпирид (эглонил) практически не вызывают экстрапирамидного синдрома. В отношении тиоридазина это легко объяснить, поскольку препарат сампо себе обладает выраженным холинолитическим эффектом и, таким образом, действует как корректор своих же побочных эффектов. Сульпирид, по-видимому,действительно свободен от побочных экстрапирамидных эффектов, но вопрос о его антинегативном эффекте пока не получил однозначного решения.
Интересно, что новые (атипичные) нейролептики, если и вызывают побочные неврологические эффекты, то наиболее частым являетсянейролептическая акатизия. Острые дистонии (дискинезии), нейролептический паркинсонизм и поздняя дискинезия при применении этих препаратов практически невозникают, если они применяются в правильном режиме доз. Напротив, необоснованное завышение доз рисперидона может приводить к развитиюэкстрапирамидного синдрома в виде умеренного паркинсонизма, но это наблюдается крайне редко.
Механизм развития нейролептической акатизии до конца не ясен, хотя известно, что корректоры холинолитического ряда при этом осложнении непомогают, тогда как наиболее обоснованным является назначение b-адреноблокаторов, в частности, анаприлина (пропранолола) до 40–80 мг в сутки.
Поздняя дискинезия под влиянием атипичных (новых) нейролептиков не только не появляется, но, если была раньше, эффективноразрешается. Это, на наш взгляд, также позволяет отграничить новые нейролептики от классических с активирующим эффектом.

Атипичные нейролептики и познавательная функция
В последнее время, однако, помимо указанных особенностейвыделяют еще одну. К ней относят благотворное влияние атипичных нейролептиков на протекание нейрокогнитивных процессов у больных шизофренией (Meltzer иMcGurk, 1999).
Именно последняя особенность и отличает принципиально атипичные нейролептики от классических препаратов. Последние, как известно,сами по себе вызывают значительное ухудшение нейрокогнитивных процессов. При этом нарушается выполнение специальных тестов, требующих мобилизацииисполнительных функций, функций речи, оперативной памяти и внимания. Существенно, что корректоры холинолитического ряда (паркопан, акинетон) сами посебе не только не улучшают, но и ухудшают показатели нейрокогнитивного функционирования. Отрицательный эффект оказывают и транквилизаторыбензодиазепинового ряда и антидепрессанты. Поэтому атипичные нейролептики в этом плане являются пока единственным исключением. Во всяком случае,увеличивающийся поток публикаций по новым антипсихотическим препаратам продолжает подтверждать их эффективность в плане устранения нейрокогнитивныхнарушений у больных шизофренией по мере длительного применения.
Вероятно, что часть нейрокогнитивных расстройств (какихименно, еще предстоит выяснить) является показателями, коррелирующими не столько с психическим состоянием больных, сколько с параметрами, отражающимиособую предрасположенность к заболеванию шизофренией. Ранее подобные характеристики в специальной психиатрической литературе получили название traitmarkers и противопоставлялись state markers, т.е. показателям статуса больного. Подобная дихотомия соприкасается с представлениями А.В.Снежневского (1973) о"Nosos et pathos schizophreniae", что подразумевает наличие особого типа мышления и даже изменений личности у здоровых родственников больныхшизофренией. Иначе говоря, даже при явном отсутствии указаний на манифестные психозы у близких родственников больных шизофренией, в их мышлении можноувидеть особую специфику, близкую к больным шизофренией, а в образе жизни – особый стиль, который ранее в немецкоязычной литературе получил название"verschrobenheit".
Основываясь на предварительных результатах исследования иобширных данных литературы, можно предположить, что атипичные нейролептики по гамме своих клинических эффектов адресуются не только к психопатологическойсимптоматике в традиционном понимании, но и к познавательным нарушениям на субклиническом уровне у здоровых родственников больных шизофренией и больных впреморбидном периоде. Данное предположение носит сугубо умозрительный и спекулятивный характер, тем не менее, если оно будет подтверждено, то атипичныенейролептики можно будет использовать как профилактические препараты в группах риска по шизофрении, т.е. у родственников первой степени родства.
Возвращаясь к атипичным нейролептикам, следует сказать, что именно они (рисперидон, кветиапин и оланзапин) позволяют нормализоватьпротекание познавательных функций у больных шизофренией и именно в этом состоит их принципиальное отличие от старых нейролептиков, в том числе и переходных. Вовсяком случае, данные литературы по эффективному влиянию таких препаратов, как тиоридазин, сульпирид и флупентиксол, на нейрокогнитивные процессы пришизофрении пока отсутствуют. Из этого следует, что указанные старые препараты не могут пока с полным основанием считаться атипичными, хотя не исключено, чтои в этой области они могут вызывать положительный эффект.

Механизм действия и клинический эффект
Весьма интригующим в психофармакологии остается вопрос осоотношении механизма действия того или иного препарата со спектром вызываемых им клиническихэффектов.
Применительно к традиционным нейролептикам ответ на данный вопрос был получен давно, и сейчас считается, что их механизм действия имеетодну общую особенность – способность блокировать D2-дофаминергические рецепторы. В отношении новых нейролептиков все остается гораздо сложнее, хотяопределенные предположения имеются.
Полагают, что в механизме действия атипичных нейролептиковдалеко не последнюю роль играет их способность блокировать 5-НТ2А-серотонинергическиерецепторы. Действительно, для большинства новых нейролептиков это является как бы их общим знаменателем. Проблема, однако, усложняется тем, что подобноесвойство наблюдается не только у атипичных, но и у некоторых классических нейролептиков.
В этой связи было предположено, что большее значение имеют не показатели абсолютного связывания нейролептиками 5-НТ-2А-рецепторов,а отношение этого показателя к величине связывания D2-дофаминергических рецепторов.
Основные данные по этим закономерностям представлены ниже в таблице для большинства атипичных и некоторых традиционных антипсихотическихпрепаратов.
Как следует из представленной таблицы, действительно, способность блокировать серотонинергические рецепторы в наибольшей мерехарактерна для атипичных нейролептиков, хотя достаточно сильно выражена и у таких классических препаратов, как хлорпромазин (3-е место) и локсапин (4-еместо). В то же время у атипичного препарата кветиапин эта способность выражена весьма слабо (2-е место от конца).
Не дает полного представления и способность связываться с ДА-рецепторами, равно как и значение отношений связывания ссеротонинергическими рецепторами к дофаминергическим рецепторам. Примечательно, что по значению последнего показателя хлорпромазин превосходит в 2,6 разарисперидон, 11,4 раза сертиндол, 4,9 раза оланзапин и 24,8 раза кветиапин. Иначе говоря, если следовать предложенной парадигме, согласно которой уатипичных нейролептиков тропизм к серотонинергическим рецепторам должен превышать сродство к D2-ДА-рецепторам, то хлорпромазин, как илоксапин, с полным основанием должен считаться атипичным нейролептиком, что звучит как нонсенс.
С другой стороны, кветиапин, у которого показатели этого отношения составляют менее 1, должен рассматриваться как классическийнейролептик, что также противоречит клинической реальности.
Таким образом, можно считать, что соответствия междуклиническим и нейрохимическим подходом в оценке принадлежности препаратов к группе типичных или атипичных не существует. Очевидно, в расчет необходимопринимать комплекс и других нейрорецепторных взаимодействий и именно из этого и может возникнуть относительно правильное представление о месте препарата всистеме координат по "типичности-атипичности". Вполне вероятно, что определяющим здесь будет конечный результат взаимодействия несколькихнейромедиаторных систем, что еще требуется установить.
С другой стороны, категория "типичности-атипичности" основана пока исключительно на клиническихзакономерностях, биологическая суть которых пока еще не ясна. Это в конечном счете указывает на то, что различия между классическими и атипичными нейролептикамимогут носить весьма условный и количественный характер, что не позволяет говорить о жестком противопоставлении этих групп препаратов.