Реферат: Злоупотребления психоактивными веществами
Нейрофизиологические механизмы развития зависимости от наркотиков базируются
в стволовых илимбических структурах мозга, в тех его областях, где
располагается так называемая система подкрепления. Эта система участвует в
обеспечении регуляцииэмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы,
психофизического тонуса, поведения человека в целом, его адаптации к окружающей
среде. В своевремя было показано, что если при вживлении в данные зоны мозга
микроэлектродов животное получает возможность произвольно раздражать их
электрическим током, тооно делает это безостановочно в течение длительного
времени – вплоть до полного истощения. Несомненно, что ПАВ, обладающие
наркогенным потенциалом, т.е.способные привести к развитию зависимости, также воздействуют
химическим путем на указанную систему подкрепления, активируя ее и влияя на
метаболизмнейромедиаторов.
Результаты многочисленных исследований позволяют сделать заключение, что
влияние алкоголя и наркотиков на нейрохимические процессы мозгаявляются основой
развития синдрома зависимости. При этом следует отметить, что массивное
воздействие наркотических препаратов приводит к дисфункции почти
всехнейрохимических систем мозга, однако далеко не все из этих нарушений имеют
связь с развитием синдрома зависимости. Изучение механизмов действия
ПАВ,показало, что каждый из них имеет свой фармакологический спектр действия.
Однако у всех веществ, способных вызвать синдром зависимости, имеется
общеезвено фармакологического действия – это характерное влияние на
катехоламиновую (КА) нейромедиацию, в первую очередь на функции дофамина (ДА) в
лимбическихструктурах мозга, в частности в системе подкрепления.
Воздействие ПАВ приводит к интенсивному выбросунейромедиаторов из группы КА, в
том числе ДА из депо, а следовательно – к значительно более сильному
возбуждению системы подкрепления. Такое возбуждениенередко сопровождается
положительно окрашенными эмоциональными переживаниями. Свободные КА
подвергаются действию ферментов метаболизма и быстро разрушаются.Повторные приемы
наркотиков приводят к истощению запасов нейромедиаторов, что проявляется
недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления припоступлении
"нормального" импульса. Психофизически у человека это выражается
падением настроения, ощущением вялости, слабости, переживаниямискуки,
эмоционального дискомфорта, депрессивными симптомами. Прием ПАВ на этом фоне
вновь вызывает дополнительное высвобождение нейромедиаторов из депо,
чтовременно компенсирует их дефицит в синаптической щели и нормализует деятельность
лимбических структур мозга. Этот процесс сопровождаетсясубъективным ощущением
улучшения состояния, эмоциональным и психическим возбуждением и т.д. Однако
свободный ДА вновь быстро разрушается, что приводитк дальнейшему падению его
содержания, ухудшению психоэмоционального состояния и, соответственно, к
стремлению вновь использовать наркотик.
Этот "порочный круг" лежит в основе формирования психической
зависимости от алкоголя и наркотических препаратов. Описанныемеханизмы являются
ведущими, но они сопровождаются и многими другими расстройствами функций мозга
и поведения.
При длительном употреблении алкоголя и наркотиков может развиться дефицит ДА,
причем угрожающий жизнедеятельности организма. В качествекомпенсации этого
явления выступает усиленный синтез КА и подавление активности ферментов их
метаболизма, в первую очередь моноаминоксидазы (МАО) иДА-бета-гидроксилазы
(ДБГ), контролирующий превращение ДА в норадреналин (НА). Таким образом,
стимулируемый очередным приемом ПАВ выброс ДА и его ускоренное,избыточное
разрушение сочетаются с компенсаторно-усиленным синтезом этих нейромедиаторов.
Происходит формирование ускоренного кругооборота ДА. Теперьпри прекращении
приема наркотика, т.е. абстиненции, усиленное высвобождение КА из депо не
происходит, но остается ускоренный их синтез. Вследствие измененияактивности
ферментов в биологических жидкостях и тканях (главным образом, в мозге)
накапливается ДА. Именно этот процесс обусловливает развитие
основныхклинических признаков абстинентного синдрома: высокой тревожности,
напряженности, возбуждения, подъема артериального давления, ускорения
пульса,появления других вегетативных расстройств, нарушений сна, психотических
состояний и т.п.
Описанные выше изменения нейрохимических функций мозга вызывают формирование
физической зависимости от ПАВ (И.П.Анохина и соавт.,1976; 1988; 1999).
Учитывая, что изменения ДА-нейромедиации являются основным звеном формирования
алкогольной и наркотической зависимости, есть основаниядумать, что именно в
этой системе следует вести поиск маркеров врожденной предрасположенности к
злоупотреблению ПАВ.
Клинико-психологическое исследование наряду с другими отклонениями выявило
следующие преморбидные расстройства у подростков из семей,отягощенных
злоупотреблением ПАВ, которые, как правило, также встречались в анамнезе
больных алкоголизмом и опийными наркоманиями:
1. Патология раннего и позднего постнатального периода (гипервозбудимость,
плаксивость, двигательное беспокойство, нарушение сна идр.) – 93%.
2. Энурез – 30%.
3. Симптомы минимальной мозговой дисфункции – 56%.
4. Тяжелый пубертат – 46%.
5. Эмоциональная нестабильность и склонность к депрессиям –94%.
6. Психический инфантилизм – 62%.
7. Дефицит внимания – 70%.
8. Поиск новизны и склонность к рискованному поведению – 62%.
9. Склонность к антисоциальному поведению – 50%.
10. Раннее начало курения и употребления алкоголя – 72%.
В целом подростки из отягощенных алкоголизмом семей характеризуются более
высоким уровнем напряженности и возбужденности. Онипостоянно испытывают чувство
неудовлетворенности. Снятие внутренней напряженности является одним из
побудительных мотивов обращения к ПАВ.
К числу нарушений, свойственных только больным с наследственными формами
алкоголизма, относятся значительное снижениеконцентрации свободного ДА в плазме
крови, тенденция к снижению содержания НА, что сопровождается резким снижением
коэффициента ДА/НА, низкой концентрациейпредшественника синтеза ДА-ДОФА и
высоким уровнем продукта разрушения ДА диоксифенилуксусной кислоты – ДОФУК
(рис. 1, 2).
Наряду с данными изменениями у этих больных снижен показатель соотношения
свободных и связанных форм ДА (рис. 3).
У больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом в период ремиссии была
обнаружена также низкая активность ДБГ в крови (рис. 4).
В моче здоровых подростков из семей отягощенных алкоголизмом отмечено резкое
снижение концентрации свободных КА, в том числе ДА и ихпредшественника в цепи
синтеза (ДОФА).
Анализ этих данных позволяет заключить, что у больныхалкоголизмом с семейной
отягощенностью этим заболеванием, а также у их детей имеется системное
нарушение функций ДА-системы. В первую очередь это – дефицитсвободных форм ДА,
который выполняет нейромедиаторные функции. Причиной этого дефицита, вероятно,
является сниженный синтез ДА и усиленное егодезаминирование (низкая
концентрация ДОФА и высокая – ДОФУК). С другой стороны, низкая активность ДБГ,
которая выявляется даже в период ремиссии,свидетельствует о нарушении и других
звеньев функционирования ДА-системы. Значительное снижение коэффициента ДА/НА
(свободные формы) говорит о дисбаланседеятельности нейромедиаторных систем.
Снижение коэффициента свободный ДА/конъюгированный ДА,возможно, свидетельствует
о подавлении механизмов высвобождения этого нейромедиатора из депо.
Соотношение деятельности периферических и центральных нейромедиаторных
КА-процессов дискутируется. Однако, известно, что в областигипоталамуса
периферические КА проникают в мозг. Кроме того, длительная алкогольная
интоксикация повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера.Нами в
экспериментах на животных неоднократно была показана параллельность изменений
КА-нейромедиации в крови и гипоталамусе при длительной алкоголизации.Таким
образом, можно предположить, что выявленные изменения деятельности ДА-системы у
больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью на периферии
отражаютнарушения ДА-нейромедиации в мозге, причем в первую очередь в
лимбических структурах.
Тот факт, что активность фермента ДБГ остается значительносниженной у больных с
наследственной отягощенностью в период длительной ремиссии, свидетельствует,
что нарушения КА-нейромедиации у них скорее всегоявляются врожденными,
генетически детерминированными.
Данные литературы (Ю.Л.Арзуманов и соавт., 1981; Porjers исоавт., 1985)
свидетельствуют, что надежным объективным показателем целого ряда функций мозга
могут являться поздние волны вызванной электрической активностиголовного мозга
человека. В первую очередь это относится к позднему положительному компоненту с
латентным периодом около 300 мс (250–500 мс) – такназываемой волне Р300, параметры
которой определенным образом изменяются в соответствии со значимостью
раздражителя и состоянием функций головного мозга,обеспечивающих состояние
мотивационной сферы, мыслительных процессов, способность человека выделять
существенные признаки предметов, явлений, уровенькритичности мышления (табл. 1
и 2).
У подростков из группы ВРЗА (высокий риск заболеванияалкоголизмом) обнаружены
редукция волны Р300, снижение амплитудных характеристик и увеличение ее скрытых
периодов, свидетельствующее об ослаблениикорковой активности мозга. Кроме того,
у них обнаруживается большая выраженность выявленных изменений в правом
полушарии.
Анализ полученных в целом результатов позволяет сделать вывод о том, что
сходство изменений параметров поздней волны Р300 вызванногопотенциала коры
мозга – ее редукция и большая выраженность нарушений в правом полушарии –
больных с зависимостью от алкоголя и у подростков из группывысокого риска, т.е.
имеющих отцов, больных алкоголизмом, но не употребляющих ПАВ, свидетельствует о
генетической природе этих изменений волны Р300.Выявление указанных изменений у
детей из группы ВРЗА указывает на то, что такие дети уже рождаются с дефектами
функционирования мозга, выявляемыми по волнеР300. Это позволяет считать
правомерным рассмотрение указанных изменений параметров волны Р300 в качестве
маркеров предрасположенности к развитиюзависимости от ПАВ.
В настоящее время становится все более очевидным тот факт, что в основе
предрасположенности к алкоголизму и наркоманиям лежат полигенныеизменения. В
течение последних десяти лет ведется активный направленный поиск генов,
изменения в структуре которых могли бы коррелировать с повышенным
рискомразвития заболевания. Стратегия этого поиска основана на ранее полученных
результатах нейрохимических и психофармакологических исследований.
В последние годы были клонированы и активно изучаются гены, кодирующие D1-,
D3-, D4-, D5-подтипы ДА-рецепторов.
Согласно современным данным сочетание определенных изменений в структуре генов,
кодирующих D2-, D4- и D5-рецепторы, может лежать в основеформирования
особенностей темперамента и поведения личности. Вероятно, для выявления
генетических маркеров предрасположенности к алкоголизму нужно вести
поисккомбинаций структурных особенностей генов. Мы предполагаем, что среди
потенциальных кандидатов должны рассматриваться не только гены рецепторов, но
иферментов синтеза медиатора, а также гены, кодирующие транспортные белки.
Одним из важнейших функциональных белков ДА-системы являетсяДА-транспортный
белок (DAT), который отвечает за обратный захват медиатора пресинаптической
терминалью. Ген, кодирующий человеческий DAT, был впервыеклонирован в 1992 г.
Особое внимание исследователей привлек 40-нуклеотидный повтор в нетранслируемой
области гена. Число таких повторов может колебаться от3 до 11.
В наших исследованиях частоты аллелей А1 и В1 в гене ДА-рецептора 2-го типа
(DRD2) были 0,393 и 0,191 среди алкоголиков и 0,204 и0,138 среди здоровых
контрольных индивидов. Эти различия статистически значимы для аллеля А1 (c2
= 3,45, р < 0,001).
Было также отмечено, что частота аллеля А1 имела статистически значимые
различия при сравнении больных с позитивной и негативнойсемейной историей
алкоголизма (0,250) [c2 = 3,33; p < 0,001]. Различия в частотах
аллеля В1 между тремя изучаемыми группами не былистатистически значимы.
Частота генотипов A1/A1 и B1/B1 была выше среди алкоголиков с семейной
отягощенностью (0,208 и 0,125 соответственно), чем у алкоголиков
изблагополучных семей (0,111 и 0,056 соответственно). Для обоих генотипов
различия между частотами у больных с позитивной семейной историей не
имелистатистически значимых различий при сравнении с алкоголиками с негативной
семейной историей (c2 = 0,92; p < 0,05 и c2 = 0,71;
p< 0,05 соответственно). Аллель DRD4* 7R был найден значительно чаще у
алкоголиков с позитивной (0,292), чем с негативной семейной историей (0,056) [c2=
3,42; p < 0,001] (табл. 3).
Таким образом, частота встречаемости аллеля А1 была значительно выше у
алкоголиков с позитивной семейной историей алкоголизма посравнению с
алкоголиками с негативной семейной историей (c2 = 3,33; p <
0,001). Частоты аллелей Taq1 "B" системы в гене DRD2 и генаDRD4 не
отличались у больных алкоголизмом в целом от контрольных индивидов. Тем не
менее аллель гена DRD4, содержащий семь тандемных повторов, значительноболее
часто встречался среди больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью по
сравнению с пациентами с негативной алкогольной семейнойисторией (c2
= 3,42; p < 0,01).
Был исследован также полиморфизм гена DAT у больныхалкоголизмом с семейной
отягощенностью и без нее. Как у лиц с алкогольной зависимостью, так и у
контрольных субъектов наиболее часто представленгомозиготный вариант с аллелями
с десятикратным повтором (10/10), реже встречается гетерозиготный вариант 9/10.
Результаты исследования представлены втабл. 4.
Из табл. 4 видно, что у больных алкоголизмом с семейной отягощенностью генотип
9/10 представлен в 41,3% популяции по сравнению с 24,5%случаев в контрольной
группе и 28% у больных без наследственного отягощения. В то же время снижается
число генотипов 10/10 до 50%.
Таким образом, как показывают исследования, аллель А1 DRD2, а также особенно
частота аллеля DRD4*7R и гетерозиготного генотипа 9/10 DATзначительно
превалировали среди больных алкоголизмом с семейной отягощенностью по сравнению
с больными с негативной семейной историей.
Интересно, что в литературе также имеются сведения о связи структурных
особенностей генов DRD2 и DRD4 с зависимостью от кокаина и опиатов,что еще раз
подтверждает общность биологических механизмов предрасположенности к злоупотреблению
различными ПАВ (M.Kotler и соавт., 1997; Е.Noble и соавт.,1998).
Таким образом, результаты нейрохимических исследований свидетельствуют о
недостаточности и качественных сдвигах функции ДА-системы,
амолекулярно-генетические исследования – о дефекте генетической регуляции
рецепторного звена и механизма обратного захвата нейромедиаторов в этой
системеу больных с наследственной предрасположенностью к алкоголизму.
Учитывая сведения литературы о наличии таких же структурныхособенностей генов
DRD2- и DRD4-рецепторов и у лиц с опийной и кокаиновой зависимостью, а также
экспериментальные данные об идентичности отклоненийфункций ДА-нейромедиаторной
системы у животных с предрасположенностью к потреблению алкоголя или
наркотиков, можно сделать вывод о единствебиологических механизмов
предрасположенности к потреблению различных ПАВ, конкретный выбор которых
субъектом, очевидно, определяется рядом другихобстоятельств. Изложенные данные
свидетельствуют также о ведущей роли индивидуальных структурных и функциональных
особенностей ДА нейромедиаторнойсистемы в предрасположенности к злоупотреблению
ПАВ.
Как упоминалось выше, зависимость от ПАВ и индивидуальнаяпредрасположенность к
злоупотреблению ПАВ, несомненно, имеют полигенную природу.
Если останавливаться только на ДА-нейромедиаторной системе,то в основе дефицита
ее функций в лимбических отделах мозга могут быть замедленный синтез ДА,
ускоренное его разрушение, активация обратного захватаДА, низкая
чувствительность и малая плотность ДА-рецепторов, неадекватный ответ
аденилатциклазы на нейромедиаторы и др. Каждый из этих процессов
регулируетсяспецифическим геном. Таким образом, только на уровне регуляции
функции ДА-системы речь может идти о полигенной патологии. Считая, что основным
звеномпредрасположенности к злоупотреблению ПАВ является дефицит
ДА-нейромедиации в лимбических отделах мозга, мы совершенно не исключаем при
этом роли и другихнейрохимических систем – серотониновой, ГАМК, опиатной,
ферментов метаболизма этанола и др., что еще больше расширяет возможность
участия и других генов.
Из сказанного следует, что не может существовать единственного маркера для
диагностики предрасположенности к злоупотреблению ПАВ– это всегда комплекс
маркеров, причем состав его может варьировать у различных субъектов.
На основании проведенных исследований предлагаются следующие маркеры для
диагностики индивидуальной предрасположенности к злоупотреблениюПАВ:
1. Наличие 2 кровных родственников или более, страдающих алкоголизмом или
наркоманиями.
2. Синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве.
3. Эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склонностьк
депрессиям.
4. Трудный пубертат с преобладанием психического инфантилизма.
5. Дефицит внимания.
6. Раннее курение и злоупотребление алкоголем.
7. Чувство неудовлетворенности, постоянный поиск новизны.
8. Низкая амплитуда или отсутствие волны Р300 в вызванном слуховом корковом
электрическом потенциале.
9. Низкая концентрация в моче и крови ДА, чему, как правило, сопутствует низкий
уровень ДОФА и высокое содержание ДОФУК.
10. Низкая активность ДА-бета-гидроксилазы.
11. Повышенная частота встречаемости аллеля А1 гена DRD2(А1/А2 > 1) и
гетерозиготного генотипа 9/10 ДАТ
(> 35%).
12. Выявление участка семи тандемных повторов в гене DRD4.
Наличие более пяти из этих признаков (среди которых должно быть не менее 2–3
биологических) дает основание отнести обследуемого субъекта кгруппе высокого
биологического риска в отношении алкогольной и наркотической зависимости.
Литература
1. Анохина И.П. Патогенез, клиника и лечение алкоголизма. М., 1976; 15-9.
2. Анохина И.П., Векшина И.Л., Кузнецова М.Н. и др. Физиологич. журн. 1992; 12:
30-8.
3. Анохина И.П. Вестн. АМН СССР. 71988; 3: 21-8.
4. Анохина И.П., Векшина Н.Л., Веретинская А.Г. Ж. Невропат. и психиатр.
С.С.Корсакова. 1997; 97 (12): 83-8.
5. Анохина И.П. Ж. Психиатр. и психофармакол. 1999; 3: 14-5.
6. Анохина И.П., Арзуманов Ю.Л., Коган Б.М. и др. Вопр. нарколог. 1999;
2:45-51.
7. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Векшина Н.Л.Вестн. РАМН. 1999; 6: 43-7.
8. Арзуманов Ю.Л., Шостакович Г.С. Ж. невропат. и психиатр. С.С.Корсакова.
1981; 81 (9): 1367-75.
9. Арзуманов Ю.Л., Наговицина И.Л. Рус. мед. журн. 1997; 14: 1-8.
10. Арзуманов Ю.Л. и др. Рос. психиатрич. журн. 1998; 6: 6-12.
11. Козлов А.А. Автореферат. М. 1999.
12. Blum К, Noble EP, Sheridan PJ. JAMA 1990; 263:
2055-60.
13. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ. Alcohol 1991; 8: 409-16.
14. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ. et al. Alcohol 1993; 10: 59-67.
15. Goodwm DW, Schulsmger F, Hermansen L. Arch Gen Psychiatry 1973; 28: 238-48.
16. Goodwm P, Ades J, Femgold J. Eur Psychiatry 1994; 9: 63-9.
17. Goodwin P, Martres MP, Ades J. et al. Am J Med Genetics 1995; 60: 529-31.
18. Kotler M, Cohen H, Segman R. et al. Mol Psychiatry 1997; May 2 (3): 251-4.
19. Noble EP, Blum К, Khalsa ME. Drug/Alcohol Depend
1993; Oct. 33 (3): 271-85.
20. Noble ЕР, Ozkaradoz Т,
Ritchie T. et al. Neuropsychiatric Genetics 1998;81: 257-67.
21. Porjers B, Begleiter H. Tarter, Plenum Press 1985; 1956-172.
22. Tabakoff В. Alcohol and opiates - neurochemical and
behavioral mechanisms.N.Y., San Francisco, London 1977; 21-39.
