Реферат: Зантак в терапии кислотозависимых заболеваний
Реферат: Зантак в терапии кислотозависимых заболеваний
Соляная кислота ( HCl ) секретируется париетальными клетками, располагающимися в главных железах тела желудка. Основными функциями HCl являются: а) активация пепсиногена с превращением его в пепсин, котрый участвует в переваривании белков и соединительной ткани; б) стерилизация пищи; в) участие в абсорбции железа и витамина В12; г) стимуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы и сократительной функции желчного пузыря.
С избыточной секрецией соляной кислоты связывают развитие ряда заболеваний, основными из которых являются язвенная болезнь с локализацией язв в желудке и 12-перстной кишке, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь (рефлюкс-эзофагит), эрозивный гастродуоденит, синдром Золингера-Элисона (функциональная неязвенная диспепсия). Кроме того, HСl играет определенную роль в патогенезе острых и хронических панкреатитов: стимулируя внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, она тем самым отягощает их течение. Агрессивное воздействие HСl лежит в основе развития гастродуоденальных изъязвлений, возникающих при стрессовых состояниях и при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Все эти кислотозависимые заболевания требуют коррекции кислотообразующей функции желудка. Уточнение механизмов секреции HСl и путей ее регуляции, а также создание препаратов, ингибирующих кислотообразование, позволило значительно повысить эффективность лечения данных заболеваний.
Известно, что конечный этап секреции HСl в париетальной клетке происходит с участием транспортного энзима Н+К+ - АТФазы ("кислотная помпа", "протонная помпа"). Этот фермент осуществляет гидролиз АТФ и за счет ее энергии происходит транспорт Н+ в секреторные канальцы, а К+ - в цитоплазму клетки. В состоянии покоя Н+К+АТФаза локализуется в мембранах цитоплазматических тубувезикул, в которых отсутствуют каналы переноса К+ и Сl. В функционирующей клетке происходит транслокация Н+К+АТФазы в микроворсинки секреторных канальцев, в результате чего осуществляется секреция HСl. Перемещение протонной помпы связано с повышением цитоплазматической концентрации Са++, уровня ЦАМФ и ряда других вторичных передатчиков, обусловленной возбуждением рецепторного аппарата клетки. Н+К+АТФаза состоит из 2-х составных субъединиц: в состав альфа-субъединицы входит 1030 аминокислот и бета-субъединицы - 300 аминокислот. Период полураспада белков протонной помпы составляет 30-48 часов, полное обновление белков - 72-96 часов. Блокирование помпы полностью выключает секреторный процесс в париетальной клетке.
С 70-х годов нашего столетия началось интенсивное изучение рецепторного аппарата париетальной клетки, и было показано, что в регуляции работы протонной помпы, а, следовательно, в кислотообразовании участвуют 3 вида рецепторов: ацетилхолиновые, гастриновые и гистаминовые. В настоящее время выделяют 5 типов мускариновых рецепторов, два из которых несомненно участвуют в секреции HСl: М1-холинорецепторы, локализованные в нервных сплетениях желудка, и М3 - на наружной мембране париетальной клетки. Возбуждение данных рецепторов (связь с ацетилхолином) приводит к повышению концентрации Са++ в цитозоле клетки, что через еще не изученные передатчики активизирует Н+К+АТФазу, а, следовательно, стимулирует кислотообразование.
Изучены три типа гистаминовых рецепторов, два из которых участвуют в регуляции кислотообразования: Н2-рецепторы локализуются на мембране париетальных клеток. Их возбуждение (связь с гистамином) приводит к активации аденилатциклазной системы париетальной клетки с последующим образованием циклического аденозина монофосфата (ЦАМФ). Последний выступает в качестве вторичного передатчика, активизирующего Н+К+АТФазу. Кроме того, в цитозоле клетки повышается концентрация Са++, который также активизирует протонную помпу. Н3-рецепторы локализуются на энтерохромоффиноподобных (ECl) клетках, секретирующих гистамин. Гистамин, связываясь с данными рецепторами по системе обратной связи, ингибирует продукцию гистамина.
Роль гастриновых рецепторов париетальных клеток в кислотообразовании недостаточно ясна. В последнее время было показано, что они идентичны с рецепторами холецистокинина подтипа В. Возбуждение гастриновых рецепторов оказывает слабое влияние на секрецию HСl. Введение гастрина увеличивает концентрацию Са++ в цитозоле париетальной клетки, не влияя на уровень ЦАМФ. Связь гастрина с соответствующими рецепторами оказывает трофическое влияние на париетальные клетки, увеличивая их массу и скорость созревания.
В регуляции желудочного кислотообразования участвуют центральные и периферические механизмы. Центральная стимуляция желудочного кислотообразования опосредована активацией гипоталамических ядер вагуса. Далее по волокнам вагуса нервный импульс передается нервным сплетениям в желудке и через него париетальным, пепсинообразующим, эндокринным (G и D), энтерохромоффиноподобным клеткам слизистой оболочки желудка. Медиатором вагусной стимуляции является ацетилхолин, который связываясь с М1 и М3-холинорецепторами, активизирует протонную помпу. Вагусные влияния индуцируют также выделения гистамина ECl-клетками, что в свою очередь стимулирует секрецию HСl. Таким образом, в центральной регуляции желудочной секреции участвуют 2 медиатора ацетилхолин и гистамин и 3 типа рецепторов М1 и М3 -холинергические и Н2-гистаминовые.
Местные механизмы стимуляции желудочной секреции функционируют по следующей схеме: в ответ на поступление пищи в антральный отдел желудка или при повышении рН в желудке, т.е. при снижении кислотности G-клетками антрального отдела желудка вырабатывается гастрин, который поступает в кровь и в конечном итоге стимулирет желудочную секрецию. Существует множество гипотез, объясняющих влияние гастрина на желудочное кислотообразование, но наиболее убедительной кажется та, которая предполагает, что гастрин усиливает продукцию гистамина в результате связывания с рецепторами EСl-клеток. Это - так называемая гастринзависимая секреция гистамина.
Таким образом, на поверхностной мембране париетальной клетки существуют три основных рецептора: М3-холинорецепторы, Н2-гистаминовые рецепторы и гастриновые рецепторы, которые участвуют в регуляции кислотообразования. Поскольку и центральные и периферические механизмы стимуляции кислотообразования обусловлены увеличением образования гистамина, становится ясным, что Н2-рецепторы гистамина являются ключевыми в регуляции продукции HСl.
Определенная роль в регуляции кислотообразования принадлежит Helicobacter pylori (HP). Персистенция данного микроорганизма в слизистой антрального отдела желудка сопровождается развитием хронического активного гастродуоденита, снижающего защитные свойства слизистой оболочки, а также оказывает влияние на кислотообразующую функцию желудка. Предполагается, что постоянное образование аммиака в процессе жизнедеятельности НР вызывает непрерывное защелачивание антрального отдела желудка, нарушает ингибиторный механизм секреции гастрина, приводит к гиперпродукции последнего и гипергастринемии. Длительная гипергастринемия оказывает трофический эффект на париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Следовательно, сохранение высокой желудочной секреции после ликвидации НР-инфекции обусловлено, вероятно, увеличением массы париетальных клеток, которые являются морфологическим субстратом гиперсекреции HСl. Значительный рост числа данных клеток при гастриновой стимуляции - длительный процесс, и возникает, по данным литературы, через 3-9 лет от появления первых симптомов болезни. Следовательно, на ранних этапах развития язвенной болезни ликвидация НР приводит к стойкой ремиссии и даже к выздоровлению. Длительная персистенция НР приводит в конечном итоге к увеличению массы париетальных клеток, и ликвидация инфекции не оказывает существенного влияния на кислотность, хотя резко возрастает защитный потенциал слизистой, и частота рецидивов болезни уменьшается.
Внутрижелудочная кислотность - это конечный результат взаимодействия многих факторов: секреция HCl, бикарбонатов, количества и характера пищи, выпитой жидкости, скорости опорожнения желудка, дуоденальных рефлюксов и др. Исследование внутрижелудочной кислотности позволяет расшифровать особенности патогенетических механизмов язвообразования у конкретного больного, подобрать адекватные лекарственные препараты, их дозы и ритм приема. В последние годы для ее изучения предпочтение отдается суточному мониторированию интрагастральной кислотности с использованием надежных рН электродов с записью показателей на магнитную пленку и компьютерной обработкой полученных данных по специальным программам (Дигитраппер Mark III / Швеция, Гастроскан-24 / Фрязино).
При исследовании здоровых лиц в условиях 24 часового голодания выявлен суточный циркадный ритм интрагастральной кислотности: максимальный подъем ее наблюдается с 21 часа до 2 часов ночи, после чего отмечается снижение с минимальным уровнем в 8 часов утра, далее кислотность медленно возрастает до max значений к 21 часу. Соотношение min:max - 1:9,5. При приеме пищи у здоровых лиц циркадный ритм секреции HСl сохраняется, но max ее смещает к 23 - до 4 часов, а min к 7-8 утра. Прием пищи оказывает ощелачивающий эффект в течении 60 минут с последующим возвращением рН к исходному уровню и через 2 часа от момента приема пищи.
У больных язвенной болезнью с локализацией язвы в 12-перстной кишке также выявлен циркадианный ритм желудочной секреции, аналогичный здоровым лицам. Однако, желудочная кислотность у них оказалась более высокой, реакция на пищу была кратковременной. Подъем уровня рН наблюдался в среднем на 20 мин после обеда и незначительные колебания кислотности имели место после завтрака и ужина. Максимальная кислотность была выявлена с 23 часов - до 4 утра.
Вышеуказанный ритм кислотообразования выявляется у больных как в фазе обострения, так и в фазе ремиссии язвенной болезни. На уровень интрагастральной кислотности не оказывают влияние пол, возраст больных, продолжительность заболевания, курение, наличие или отсутствие рН.
