Реферат: Язвенная болезнь

Коллоидный висмута субцитрат(CBS, Де-Нол) -другая соль висмута, позволяющая в комбинации с двумя антибиотиками, а иногда еще и с антисекреторным препаратом, в приемлемом числе случаев добиться эрадикации Hp.

АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Антибиотикорезистентность Hp становится серьезной проблемой в проведении эрадикационной терапии. Резистентность можно подразделить на первичную (внутреннюю) и вторичную (приобретенную):

·    Первичная  вызывается штаммами Hp, резистентными до начала проведения эрадикационной терапии

·    Вторичная предполагает резистентность, развившуюся в ходе безуспешной эрадикационной терапии

Резистентность к метронидазолу связывают с неудачным лечением. Наблюдается выраженное географическое различие в частоте резистентности к метронидазолу, что отражает различную широту применения этого препарата в различных странах. Данные исследований свидетельствуют о том, что резистентность Hp к метронидазолу в мире растет и в некоторых странах сможет достичь цифр свыше 80%.

Устойчивость Hp к другим антибиотикам, в том числе к кларитромицину, также обнаружена, но в меньшей степени (для кларитромицина в Западной Европе она составляет 5-10%).

ПИЛОРИД

НОВОЕ ХИМИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ

ПИЛОРИД (ранитидин висмута цитрат) - новое химическое соединение с уникальным сочетанием свойств:

·    Активности в отношении Hp

·    Подавление секреции кислоты в желудке

·    Защитные сойства по отношению к слизистой оболочке желудка

ПИЛОРИД обладает уникальными физико-химическими свойствами, отличающимися  от свойств простой смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата. Таким образом, ПИЛОРИД отличается

·    Физико- химическими свойствами

·    Биологическими свойствами.

ФИЗИКО- ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Физико- химические свойства, значительно отличающие ПИЛОРИД от простой смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата, сводятся к следующим:

·    Температура плавления

·    Спектроскопические параметры (в частности характер диффракции и спектры ядерно- магнитного резонанса, ЯМР)

·    Водорастворимость- висмута цитрат изолированно или в присутствии ранитидина гидрохлорида практически нерастворим в воде. ПИЛОРИД же полностью растворяется при рН 4.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Биологическими свойствами, отличающими ПИЛОРИД от смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата, явлются его активность по отношению к

Hp и подавление образования пепсина

Активность в отношении Hp

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) ПИЛОРИДа по отношению к Hp приблизительно равна половине той, которой обладает эквимолярная смесь ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата.(Таблица 4.4).

Увеличение антимикробной активности препарата связана с растворимостью солей висмута.

Таблица 4.4    Сравнение активности ранитидина висмута цитрата и смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата in vitro по отношению к 14 штаммам Hp

Лечение         Средняя геометрическая МПК а (мг/ л)

Ранитидин висмута цитрат                 12,5

Висмута цитрат                         20,2в          

Ранитидина гидрохлорид+ висмута цитратб                                         25,7в     

аКонцентрация ионов висмута; б в конценрациях, эквимолярных таковым в ранитидине висмута цитрата; вр<0,01 по сравнению с ранитидином висмута цитрата

ПОДАВЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕПСИНА

Пепсин, фермент участвующий в распаде белков, считается важным фактором развития пептической язвы. Пепсин человека существует в нескольких изомерных формах, при этом пепсин 1 получил название ульцерогенного пепсина. В экспериментах in vitro ПИЛОРИД  значительно ингибирует активность пепсина. (Рис. 4.5).

Суспензия ранитидина и висмута цитрата изолированно или в сочетании друг с другом не оказывают значимого эффекта ни на один из изоферментов пепсина.

ВИСМУТ

Благодаря наличию висмута в ПИЛОРИДе этот препарат оказывает антибактериальное действие по отношению к Hp и снижает активность пепсина (in vitro) , а также, по не ясному пока механизму, оказывает протективный эффект на слизистую оболочку желудка. ПИЛОРИД был разработан с тем рассчетом, что при растворении в желудке он обеспечивает высокую концентрацию висмута в нем.

Всасываемость висмута при пероральном приеме препарата составляет 0,5% принятой дозы, остальная же часть в неизмененном виде проходит через ЖКТ.

По окончании терапии ПИЛОРИДом содержание висмута в сыворотке крови ничтожно мало и значительно меньше МПК для Hp, что свидетельствует о его местном, а не системном действии.

 

СИНЕРГИЗМ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ

О синергизме говорят, когода эффект от комбинированного применения препаратов превышает сумму эффектов каждого из них в отдельности. Исследования in vitro показали, что сочетание ПИЛОРИДа с кларитромицином обладают синергизмом в проявлении бактерицидного эффекта в отношении Hp. Выяснилось, что при сочетанном применении указанных препаратов он составляет 24 часа.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛАРИТРОМИЦИНУ

Применение ПИЛОРИДа повышает бактерицидную активность кларитромицина в отношении штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику.

В исследованиях in vitro было показано, что бактерицидная активность комбинации ПИЛОРИДа с кларитромицином в отношении бактериальных штаммов, резистентных к кларитромицину, в 1000 раз выше, чем при изолированном применении ПИЛОРИДа. Таким образом, ПИЛОРИД является синергистом кларитромицина, даже в отношении резистентных к нему штаммов Hp.

КЛИНИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПИЛОРИДА

5.1       ЗАЖИВЛЕНИЕ ДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ

ПИЛОРИД способствует эффективному заживлению как язв желудка, так и двенадцатиперстной кишки.

Прием ПИЛОРИДа эффективно способствует заживлению дуоденальных язв. В исследовании, ставящем своей целью выяснение оптимальной дозы препарата, было показано, что прием ПИЛОРИДа в дозе 400 и 800 мг 2 раза в день в течение 4 недель оказался более эффективным, чем прием 200 мг 2 раза в день или прием ранитидина гидрохлорида в дозе 150 мг 2 раза в день. Преимущества дозы в 800 мг перед дозой в 400 мг не обнаружено.

ЗАЖИВЛЕНИЕ ЯЗВ ЖЕЛУДКА

ПИЛОРИД эффективен в лечении язв желудка. При сравнении результатов приема больными ПИЛОРИДа в дозе 200, 400 и 800 мг 2 раза в день по сравнению с приемом 150 мг ранитидина гидрохлорида в течение 8 недель выяснилось, что дозы 400 и 800 мг 2 раза в день достоверно эффективнее дозы ПИЛОРИДа в 200 мг 2 раза в день или 150 мг ранитидина гидрохлорида 2 раза в день.

ЭРАДИКАЦИЯ Hp С ПОМОЩЬЮ ПИЛОРИДА В СОЧЕТАНИИ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ

Было проведено 4 клинических испытания, каждое из которых было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и имело параллельные группы больных.

Стойко высокие уровни эрадикации микроорганизма (82- 94%) были достигнуты в результате приема ПИЛОРИДа в дозе 400 мг 2 раза в день в сочетании с кларитромицином в Европе- по 250 мг 4 раза в день, в США 500 мг 3 раза в день).

В обоих исследованиях, проведенных в Европе, преимуществ приема ПИЛОРИДа в дозе 800 мг 2 раза в день по сравнению с таковым в дозе 400 мг 2 раза в день(в обоих случаях в сочетании с кларитромицином) не выявлено.

Недавно были завершены еще два исследования, сравнивающие эффективность различных доз кларитромицина у больных с дуоденальными язвами. В обоих случаях пациенты получали ПИЛОРИД в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 4 недель в сочетании с кларитромицином по 250 мг 4 раза в день или 500 мг 2 раза в день в течение первых  недель лечения. В одно из исследований была включена третья группа больных, которые, кроме кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день, в течение первых 2 недель принимали метронидазол в дозе 400 мг 2 раза в день.

В первом исследовании эффективность дозы кларитромицина 500 мг 2 раза  в день в отношении эрадикации микроорганизма была соизмеримой с дозой 250 мг 4 раза в день и составила 96% и 92% соответственно.

Во втором исследовании в результате двукратного приема ПИЛОРИДа и кларитромицина по 500 мг эрадикация достигла 93%, что значительно выше, чем в случае приема кларитромицина в дозе 250 мг 4 раза в день (84%), и эквивалетной эффективности тройной схемы, включающей в себя метронидазол.

Двукратный прием ПИЛОРИДа и кларитромицина в дозе 500 мг позволял достичь эрадикации Hp в 96% случаев.

КУПИРОВАНИЕ СИМПТОМОВ ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ ПИЛОРИДА В СОЧЕТАНИИ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ

Прием ПИЛОРИДа в сочетании с кларитромицином в течение 2 недель с последующим переходом на монотерапию ПИЛОРИДом на протяжении еще 2 недель обеспечивал исчезновение жалоб больного.

СОЧЕТАНИЕ С АМОКСИЦИЛЛИНОМ

Кларитромицин является препаратом выбора в комбинированной эрадикационной терапии с ПИЛОРИДом.

В отсутствие кларитромицина Пилорид можно сочетать с амоксициллином, хотя эффективность такой комбинации конечно ниже. При этом частота эрадикации Hp соизмерима с таковой при его использовании с омепрозолом. В последнее время большой интерес вызывают схемы с использованием двух антибактериальных средств и ПИЛОРИДА. О результатах их применения см. ниже.

КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

В контролируемых клинических испытаниях переносимость ПИЛОРИДа была хорошей.

Профиль безопасности препарата был соизмерим с таковым у больных, принимавших плацебо и ранитидина гидрохлорид. Увеличения частоты побочных эффектов не наблюдалось и в случаях комбинации препарата с кларитромицином или амоксициллином по сравнению с теми, кто принимал только ПИЛОРИД. Единственное, что отмечали больные, как это и следовало ожидать в случае приема висмут-содержащих препаратов, это было почернение стула и реже почернение языка.

Схемы, используемые для эрадикации Нр

ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ

"Золотым стандартом" в эрадикации Hp ранее считалась комбинация коллоидального субцитрата висмута (например Де-Нол), назначаемого в течение 4 недель, с антибактериальными препаратами (амоксициллин и метронидазол или тетрациклин), назначаемых в течение первых двух недель лечения. Такая схема показала высокую эффективность в отношении удаления Hp, однако ее нельзя считать идеальной в связи с большой частотой развития побочных эффектов и сложной схемы приема препаратов, что может привести к отказу пациента от лечения.

 

ДВУХКОМПОНЕНТНАЯ СХЕМА

При поиске оптимальных схем лечения (высокая эффективность при низкой частоте побочных эффектов и удобстве приема) изучали двухкомпонентные схемы. Результаты, полученные при использовании комбинации омепразола с амоксициллином, были очень противоречивы. Уровни эрадикации Hp составили от 0 до 92% (средний 60%). Однако среди специалистов возросло мнение, что омепразол в комбинации с амоксициллином не дает высокой частоты эрадикации бактерии.

Другими двухкомпонентными режимами являются комбинация препарата ПИЛОРИД с клартиромицином и комбинация омепразола с кларитромицином.

·    комбинация ПИЛОРИДа с кларитромицином показала эффективность в 82 - 96% случаев, что соспоставимо с эффективностью трехкомпонентных схем.

·    Комбинация омепразола с кларитромицином показала значительно более низкую эффективность (в среднем 66%).

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ СХЕМА

Недавно в Европе появилась тенденция к использованию более коротких курсов лечения, направленных на эрадикацию Hр. Исследование МATCH-1, проводило сравнение пяти различных режимов комбинации омепразола с двумя антибиотиками, показавших эффективность в 79 - 96% случаев. Данные схемы лечения были зарегистрированы в некоторых странах Европы и других частях мира.

Обзор литературы

Ниже приводятся наиболее широко используемые схемы, направленные на элиминацию Hр. Следует отметить, что помимо отличий в дозах и продолжительности лечения, исследования имеют популяционные отличия, различные диагностические методики (типы и количество проводимых тестов), а также разные методы анализа, используемые для подсчета уровня элиминации.

·    Монотерапия

Препарат        Суточная доза (мг)    Продолжите-льность (дни)  Уровень эрадикации (%)      Обобщен-ные данные (%)    

Кларитромицин        1000 -2000      14        11 - 54 34       

КСВ*  480 - 720         14 -28  19 -33  25       

Амоксициллин          50 -1500          14 - 28 0 - 28   13       

ССВ**            900 - 2100       21 - 42 0 - 56   10       

Омепразол     20 - 40 14 - 28 0 - 17   4         

Лансопразол  30 - 60 14 - 56 0 - 10   3         

Ранитидин     300      28 - 56 0 - 4     1         

*          КСВ- коллоидный субцитрат висмута; ** ССВ- субсалицилат висмута

·    Двухкомпонентная схема

Препарат        Суточная доза (мг)    Продолжите-льность (дни)  Уровень эрадикации (%)      Обобщен-ные данные (%)    

Омепразол + Кларитромицин         20 -40 1000 -1500       14 - 28 14        27 - 88 66       

Ранитидин + Кларитромицин         300 - 1200 1000 - 2000           12 - 14 12 - 14 50 - 84 70       

Метронидазол + Амоксициллин     1000 - 2000 50 0 - 2000          5 - 30 7 - 30     56 - 80 68       

КСВ + метронидазол            480 600 - 1500            7 - 56   38 - 91 68       

Омепразол + амоксициллин            20 - 40 1500 - 2000     14 - 28 14        0 - 92   60       

Ранитидин + амоксициллин            300 - 1200 2000          10 - 14 10 -14  32 - 65 57       

·    Трехкомпонентная схема

Препарат        Суточная доза (мг)    Продолжите-льность (дни)  Уровень эрадика-ции (%)    Обобщен-ные данные (%)    

Омепразол+ Кларитромицин + метронидазол      40 1000 -1200 500 -1000        14 - 28 7 - 14 7 - 14    86 - 92             89       

КСВ* + метронидазол + тетрациклин        480 600 - 1200            14 -28 7 - 14 7 - 14     40 -94  86       

Омепразол + метронидазол + Амоксициллин       20 - 40 800 - 1500 1500 - 3000          14 - 28 7 - 15 7 - 15    43 - 95        77       

Ранитидин + метронидазол + Амоксициллин      300 - 1200 100 - 1500 1500 - 2250    21 - 42 12 - 14 12 - 14            44 - 88 78       

КСВ + метронидазол + Амоксициллин     480 750 - 2000 1500 - 2250    14 - 28 7 - 14 7 - 15    43 - 95 77       

КСВ + тинидазол + амоксициллин            480  1000 1000 - 3000            10 - 28 7 - 13 7 - 13    59 - 83 70       

Однонедельная трехкомпонентная схема

омепразол + амоксициллин + кларитромицин     20 - 40 1500 - 2000 500 - 1000          7          76 - 100           89           

Омепразол + метронидазол+ кларитромицин       20 - 40 800 500 - 1000            7          79 - 96 89       

КСВ + метронидазол + тетрациклин          480 1200 - 1600 1000 - 2000  7          71 - 94 86       

Омепразол + метронидазол + амоксициллин        40 800 - 1200 1500 - 2000      7          78 - 91 83       

КСВ + Омепразол + кларитромицин         480 20 - 40 500 - 1500            7          40 - 92 77       

Омепразол + тинидазол+ Кларитромицин            20 - 40 1000 500 - 1000          7          50 - 95 76       

Какова эффективность комбинации Пилорид + кларитромицин?

Препарат        суточная доза (мг)     продолжите-льность (дни)   Уровень эрадикации (%)      Обобщен-ные данные (%)    

ПИЛОРИД +  кларитромицин        800 1000 - 1500          14 - 28 14        82 - 96 90       

Какова эффективность комбинации Пилорида с другими антибиотиками?

Препарат        суточная доза (мг)     продолжите-льность (дни)   Уровень эрадикации (%)     

Пилорид + кларитромицин + амоксициллин        800 1000 -1500 1500 - 2000   7 - 14   96       

Пилорид + тетрациклин + метронидазол  800 1000 1000 - 1200 7 - 14   88       

Пилорид + кларитромицин    + метронидазол      800 500 1000  7          86       

ВЛИЯНИЕ НА ЯЗВЕННЫЙ ПРОЦЕСС

Учитывая, что большинство публикаций посвящены Hр, следует напомнить, что эрадикационная терапия должна быть направлена не только на уничтожение возбудителя, но и на заживление язвы и купирование связанных с ней симптомов. Поэтому рекомендуют продолжать антисекретоную терапию в течение 4 недель при язве двенадцатиперстной кишки и в течение 8 недель при язве желудка.

Идеальной эрадикационной терапией можно считать терапию, отвечающую следующим требованиям:

·    Постоянно высокий уровень эрадикации Hр

·    Простой режим приема (удобство)

·    Низкая частота побочных эффектов

·    Экономичность

·    Минимальное влияние резистентных штаммов на частоту эрадикации

·    Эффективное воздействие на язвенный процесс.

Считается, что эрадикационная терапия переместит короткие или длительные курсы антисекреторных препаратов с позиции предпочтительной терапии у большинства пациентов с язвенной болезнью. У врачей накапливается опыт использования эрадикационной терапии, все чаще лечение назначают эмпирически (без лабораторного подтверждения диагноза). Быстро повышается потребность в препаратах, которые не только обладают высокой активностью в отношение Hр, но и удобны для приема, быстро купируют симптомы, имея при этом незначительные побочные эффекты. Нет сомнений в том, что ПИЛОРИД займет достойное место в лечении заболеваний ЖКТ, связанных с Нр-инфекцией.