Реферат: Место ноотропов в геронтопсихиатрии
Реферат: Место ноотропов в геронтопсихиатрии
Согласно определению С. Giurgea, к группе ноотропов относятся
средства, избирательно активирующие процессы обучения и памяти,
повышающиеэффективность межполушарного взаимодействия и резистентность к
воздействию веществ, вызывающих амнезию. Кроме того, ноотропил (Н) повышает
устойчивостьмозга к воздействию широкого круга повреждающих факторов. В
настоящее время эти особенности клинического действия рассматриваются как два
основных компонентаноотропного эффекта и обозначаются как антиамнестический
(мнемотропный) и церебропротективный. Указанные свойства привлекли внимание
геронтопсихиатров кН сразу же после его внедрения в клиническую практику, что
связано с особенностями психической патологии в старости. Во-первых,
нарушенияинтеллектуально-мнестических функций являются одним из наиболее частых
проявлений психического старения и занимают центральное место в
клиническойкартине деменций позднего возраста. Во-вторых, патогенез как
органических, так и функциональных заболеваний в старости сложен.
Взаимодействие собственнопроцессов старения, сопутствующих ему факторов риска
(соматогенный, психогенный, цереброорганический) и патогенетических механизмов
развития заболеванийявляется одной из наиболее важных проблем геронтопсихиатрии
и источником многих специфических для позднего возраста
дифференциально-диагностических итерапевтических трудностей. В упрощенном виде
эти взаимоотношения представлены в схеме Н. Lehmann, предложившего модель
геронтопсихиатрического цикла,основными звеньями которого являются возрастные
нарушения мозгового метаболизма, снижение кровотока с ишемией мозга и внешние
стрессовыевоздействия. Появление ноотропов, обладающих способностью
воздействовать на все звенья, открывало новые возможности терапии психических
заболеваний в старости.Дальнейшие исследования позволили уточнить механизмы
действия Н и открыть новые важные для геронтопсихиатрии свойства этого
препарата.
Геропротективное действие
К настоящему времени накоплены данные, показывающие способность Н
восстанавливать целый ряд важных биохимических и функциональныхизменений в
клетках стареющего мозга, что позволяет говорить о его геропротективном
действии. Ведущее значение в механизме действия Н отводитсяего способности
восстанавливать текучесть нейрональных мембран. В современных теориях старения
изменение клеточных мембран (в частности, их липидногосостава) рассматривается
как один из наиболее важных механизмов. Было показано, что Н меняет обмен фосфолипидов
и восстанавливает текучесть клеточных мембран.Предполагается, что именно этот
механизм лежит в основе воздействия Н на функциональную активность нейрональных
рецепторов, в том числе участвующих вмеханизмах памяти. В процессе
физиологического старения уменьшается плотность и снижается функциональная
пластичность нейрорецепторов. Обнаружено, что Ноказывает широкое модулирующее
действие на нейротрансмиссию преимущественно на постсинаптическом и в меньшей
степени на пресинаптическом уровне, увеличиваяобратный захват и обмен
нейротрансмиттеров. Экспериментальные исследования показали, что Н
восстанавливает количество и нормализует функциональноесостояние участвующих в
механизмах памяти М-холинергических и N-метил-D-аспартатчувствительных
рецепторов, а также, хотя и в меньшей степени,повышает эффективность
допаминергической, серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии.
Другой важный механизм действия Н, скоторым связывают его нейропротективный
эффект – стимулирующее влияние на энергетический метаболизм и процессы
биосинтеза в клетке. Основныеметаболические процессы в стареющем организме
протекают менее интенсивно, чем в более ранние возрастные периоды. Н как в
условиях физиологического старения,так и при наличии дополнительных патогенных
факторов (гипоксия, ишемия, интоксикация и др.) усиливает обмен АТФ, активирует
аденилаткиназу, чтопозволяет осуществлять анаэробный метаболизм глюкозы без
образования лактата и развития ацидоза. Он препятствует образованию свободных
радикалов, участвующихкак в процессах физиологического старения, так и в
патогенезе многих психических заболеваний. Другая особенность
нейрометаболического действия Н –усиление биосинтеза РНК и белков за счет
поддержания активности полирибосомального аппарата. Важное значение при использовании
Н в старостиимеет его цереброваскулярное действие и положительное влияние на
процессы микроциркуляции (уменьшение агрегации тромбоцитов, увеличение
деформируемостиэритроцитов, снижение адгезии эритроцитов к поверхности
эндотелия и вязкости крови, снятие спазма сосудов без вазодилатации).
Таким образом, в результате экспериментальных исследований был достигнут
существенный прогресс в понимании механизмов действия ноотропила,что явилось
ценной теоретической базой для его клинического изучения в старости.
Показания к назначению
Воздействие на целый ряд неспецифических механизмов, участвующих как в
процессах нормального старения, так и в патогенезепсихических заболеваний в
позднем возрасте, определяет широкий спектр показаний к назначению ноотропила в
старости: 1) психоорганические синдромы, включая испецифические для старости
возрастные нарушения памяти и деменции позднего возраста; 2) комплексная
терапия функциональных психозов, реактивных иневротических состояний, патогенез
которых в этом возрастном периоде осложняется как собственно возрастными
изменениями, так и сопутствующимистарению факторами, что в ряде случаев может
быть причиной резистентности к обычным методам терапии; 3) лечение и
предупреждение осложненийпсихофармакотерапии.
Результаты клинико-эпидемиологического исследования, проведенного в отделе
геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН, показали, что Н являетсяодним из наиболее часто
использующихся в геронтопсихиатрической клинике психотропных препаратов. В
течение 2 лет были обследованы все больные,поступившиев отделение и получившие
один или несколько курсов психотропной терапии. Методика исследования была
описана ранее. Было обследовано 566больных, получивших 1046 курсов
психофармакотерапии. Н применялся в 35% всех курсов психотропной терапии и занимал
3-е место по частоте использования послереладорма и реланиума. При этом Н
использовался приблизительно с одинаковой частотой при разных нозологических
формах психической патологии в старости.
Эффективность в позднем возрасте (открытые исследования)
Среди открытых клинических исследований особый интереспредставляет серия работ,
проведенных на больших (от 3000 до 11500 больных) выборках. Были обследованы
больные в широком возрастном диапазоне (отинволюционного периода до глубокой
старости), наблюдавшиеся у врачей общей практики и гериатров с жалобами на
разнообразные психопатологические иневрологические симптомы, связанные с
процессами старения и нарастающей церебрально-сосудистой недостаточностью:
нарушения памяти, внимания иинтеллектуальных функций, не достигающих степени
клинически выраженной деменции, симптомы недостаточности церебрального
кровообращения(головокружение, головные боли, шум в голове и др.), астенические
расстройства, депрессивные реакции, трудности адаптации. Н назначали больным в
суточной дозе2,4 – 3 г в течение 1 – 6 мес. Для определения его эффективности
использовали глобальную оценку врача и пациента, короткие опросники и
шкалыинтеллектуально-мнестических функций, настроения и активности.
Анализировали эффективность Н в общей группе больных и отдельных подвыборках:
старческоговозраста, с церебрально-сосудистой недостаточностью, нарушением
интеллектуально-мнестических функций. Н оказался эффективным в разных выборкаху
60 – 88% больных согласно оценке врача и у 60 – 70% согласно самоотчету
пациентов. Улучшение интеллектуально-мнестических функций было
зарегистрированоу 62 – 67% пациентов, а в исследовании с использованием
коротких тестов на оценку памяти – у 84– 88%. Астенические расстройства
редуцировались у 63 – 66%больных, цереброваскулярные симптомы – у 50 – 70%
больных, депрессивные расстройства и нарушения адаптации - у 25 – 60%.
Таким образом, показана высокая эффективность Н при широком круге расстройств
пограничного уровня, характерных для позднего возраста.Достоинством этих исследований
является то, что они позволяют охватить большое количество больных и проводятся
в обычных клинических условиях без техограничений, которые неизбежны в ситуации
планируемого клинического эксперимента. Их основным недостатком является
отсутствие четкихдиагностических критериев при отборе больных и достаточно
схематичная оценка эффективности.
Эффективность в старости (двойные слепые исследования)
Эффективность Н изучалась при двух формах патологии:нарушениях памяти,
связанных с возрастом, и деменциях позднего возраста.
1. Нарушения памяти, связанные с возрастом
Нарушения памяти, связанные с возрастом, представляют собой пока еще
недостаточно четко очерченную диагностическую категорию. В DSM-IVкогнитивные
нарушения, связанные с возрастом (780.9), включают состояния ухудшения памяти,
внимания и других интеллектуальных функций, являющиесяследствием процессов
старения, не связанные со специфическими психическими или неврологическими
заболеваниями и не выходящие за рамки показателей нормы дляданного возрастного
периода при выполнении тестовых заданий. В 4 исследованиях изучалась
эффективность Н при состояниях, в целом соответствующих даннымкритериям. Оценка
состояния проводилась с помощью батареи психометрических тестов и коротких
клинических шкал. Результаты этих исследований однозначноуказывают на
преимущество Н по сравнению с плацебо при лечении данной формы психической
патологии. В исследовании J. Poitrenaud и соавт. по всем тестамвыявлена
тенденция к более высоким показателям при лечении Н по сравнению с плацебо. При
использовании факторного анализа обнаружены достоверныеразличиямежду Н и
плацебо по 2 факторам – “вербальная память” (р < 0,03) и “концентрация
внимания” (р < 0,04). L. Israel и соавт. провели сравнительное изучение Н
всредней (2,4 г в сутки) и высокой (4,8 г в сутки) дозе и плацебо, назначаемых
в комбинации со специальной программой, направленной на тренировку памяти.
Авторысделали 2 вывода. Во-первых, Н в высоких дозах был наиболее эффективным:
очень хороший результат наблюдался у 42,5% больных, лечившихся высокими дозами
Н, у11% больных, лечившихся средними дозами, и лишь у 2% больных, получавших
плацебо. Во-вторых, наилучший результат был получен у тех пациентов, у
которыхзанятия тренировки памяти проводили после приема высоких доз Н. Таким
образом, Н в высоких дозах улучшал память и способность к обучению у пожилых
больных. Вдругих исследованиях Н оказался в 2 – 4 раза эффективнее плацебо при
оценке по разным тестам.
Таким образом, была доказана эффективность Н при нарушениях интеллектуально-мнестических
функций, обусловленных процессами старения, иопределена его терапевтическая
доза (3 – 6 г в сутки). Вместе с тем, исследования Н при этой форме патологии
немногочисленны, что, возможно, связанос методологическими трудностями их
проведения – неразработанностью диагностических критериев и отсутствием
общепринятых подходов к оценкекогнитивных нарушений.
2. Деменции позднего возраста
Данные об эффективности Н при деменциях более противоречивы,особенно в
исследованиях, проведенных в 70 – 80-е годы. В последние годы выявлены
преимущества Н по сравнению с плацебо по целому ряду тестов как придеменции
альцгеймеровского типа, так и при сосудистой деменции, и большинство авторов
приходят к следующему выводу: хотя Н не может препятствовать развитиюдеменции,
он способен замедлять процесс прогрессирования болезни. В длительном (12 мес)
исследовании В. Croisile и соавт. ухудшение состояния в группебольных,
лечившихся Н, было достоверно меньше по сравнению с плацебо. Так, в группе
больных, получавших плацебо, достоверное ухудшение наблюдали по 9 тестамиз 14,
а в группе больных, получавших Н, – лишь по 1 тесту, причем показатели памяти
на текущие события даже улучшились. Особенно отчетливые различия между Ни
плацебо наблюдали в отношении памяти на текущие события и теста на
воспроизведение набора картин (p < 0,001). Аналогичный результат получен
М.Tropper. Эффект Н регистрировался после 3 мес лечения и достигал максимума
после 6 мес лечения. Более высокие дозы оказались эффективнее.
Улучшениепоказателей психометрических тестов после 6 мес лечения Н отмечено и в
других исследованиях. Результаты использования относительно коротких курсов Н
(3 мес)и меньших его доз (2,4 г в сутки) оказались противоречивыми: в одном
исследовании обнаружена тенденция к улучшению выполнения
психометрическихтестов, в другом – не найдено значимых изменений в состоянии
больных. В 2 исследованиях эффективность Н изучали в группах больных с
деменциями какатрофической, так и сосудистой природы. Не найдено различий
эффективности Н в группах больных с болезнью Альцгеймера и мультиинфарктной
деменцией.
Таким образом, результаты исследований последних 10 лет достаточно убедительно
показывают положительный эффект Н при лечении начальных стадийпоздних деменций,
в том числе и атрофической природы. Негативные результаты некоторых
исследований, проведенных в 70-е – первой половине 80-х годов, в рядеслучаев
могут объясняться заниженной дозой Н, малой длительностью исследования,
недостаточно полной оценкой интеллектуально-мнестических нарушений и ихдинамики
в процессе терапии. В настоящее время установлено, что эффективная доза Н при
данной форме патологии не меньше 4,8 – 6 г в сутки, а в некоторыхслучаях выше,
а длительность использования – не менее 6 – 12 мес.
Эффективность в комплексной терапии функциональныхзаболеваний позднего
возраста
Центральное место в этой группе заболеваний в старостизанимают депрессии. Хотя
во многих публикациях отмечается положительное действие Н на настроение и
другие проявления поздних депрессий, однакоисследования, специально посвященные
изучению этого вопроса, единичны. Т. Tashev и соавт. провели изучение
эффективности Н у больных с инволюционнойдепрессией. Н в дозе 2,4 г в сутки
назначался 40 больным, лечившимся обычными антидепрессантами. Контрольную
группу составили 34 больных, получавшихизолированную терапию антидепрессантами.
Количество респондеров в 1-й группе больных было достоверно выше, чем во 2-й
(52,5% и 29,4% соответственно, p <0,05). А. Borromei и соавт. изучили
эффективность комбинированной терапии вилоксазином и Н при лечении
инволюционных депрессий. В течение 3 мес 33больных получали высокие дозы
препаратов (вилоксазин 200 мг в сутки, Н 9 г в сутки), а затем – поддерживающие
(100 мг в сутки и 3 г в сутки соответственно).У 75% больных было достигнуто значительное
улучшение, у 50% – стойкая ремиссия. Поскольку отсутствовала группа сравнения,
трудно разграничить эффектыантидепрессанта и Н. Однако представляют интерес
данные о возможности применения сверхвысоких доз Н в комплексной терапии
затяжных депрессий позднеговозраста.
Эффективность при лечении и профилактике осложнений психофармакотерапии в
старости
Лечение и предупреждение осложнений психофармакотерапии чрезвычайно важная для
геронтопсихиатрии область применения Н. Как показалоклинико-эпидемиологическое
исследование, по мере увеличения возраста больных достоверно возрастает частота
осложнений психофармакотерапии, их тяжесть,количество осложнений, развившихся в
процессе одного курса терапии, и количество курсов терапии, в которых
наблюдаются лекарственные осложнения.Иными словами, у больных, достигших
старческого возраста, осложнения психотропных препаратов развиваются чаще, они
тяжелее, возникают, как правило, неизолированно, а в комплексе друг с другом.
Вместе с тем исследования, посвященные изучению использования Н при лечении
осложнений психофармакотерапиив старости, практически отсутствуют. Ряд
клинических наблюдений указывает на его эффективность при экстрапирамидных
осложнениях нейролептической терапии, втом числе и поздней дискинезии.
Интересны данные об эффективности Н при лечении некоторых осложнений со стороны
психической сферы (спутанность, тревога,бессонница, головокружение и др.),
развивающихся при химиотерапии туберкулеза и онкологических заболеваний.
Результаты упоминавшегося клинико-эпидемиологического исследования,
проведенного в отделении геронтопсихиатрии, подтверждают профилактическийэффект
ноотропила в отношении осложнений психофармакотерапии в позднем возрасте. Был
проведен ретроспективный анализ частоты развития осложненийпсихотропных
препаратов в двух группах больных – 1-я группа получала психотропные препараты
в сочетании с Н, 2-я – без Н. Следует подчеркнуть, что Нв соответствии с
показаниями, как правило, назначался больным либо с наличием в клинической
картине психоорганических расстройств, либо с предрасположенностьюпо данным
анамнеза к развитию осложнений. Другими словами, больные, получавшие Н, могут
рассматриваться как группа риска в отношении возможного развитияосложнений.
Средняя доза Н во всех возрастных группах составила около 1,5 г в сутки.
Частота развития осложнений в группе больных старческого возраста,получавших
комбинированную терапию психотропными препаратами и Н, была достоверно ниже по
сравнению с больными, не получавшими Н. В группе больныхстарше 70 лет обнаружена
аналогичная тенденция. Таким образом, Н был максимально выражен в группе
больных старческого возраста, что, возможно,объясняется особенностями его
механизма действия.
Заключение
Клинические исследования последних лет убедительно показалиэффективность Н при
нарушениях памяти, связанных с процессами старения и цереброваскулярной
недостаточностью, а также его положительный эффект придеменциях позднего
возраста. Были уточнены терапевтические дозы и сроки применения Н. Вместе с
тем, многие вопросы его применения в старости остаютсянеизученными. Нет данных
о клинических предикторах эффективности Н как при органических, так и
функциональных расстройствах. Нельзя считать окончательнорешенным вопрос об
эффективности Н при поздних депрессиях, поскольку работы в этой области
единичны, а многие важные клинические аспекты (сравнительнаяэффективность при
разных типах депрессий, в том числе вторичных, в разные периоды позднего
возраста и др.) практически не рассматривались. Наконец,совершенно не изучены
вопросы использования Н при лечении побочных явлений и осложнений
психофармакотерапии, включая даже такие важные аспекты, какпоказания к его
назначению при разных типах осложнений и диапазон терапевтических доз. Все эти
вопросы требуют дальнейшего изучения.
