Реферат: Исследование щитовидной железы в ядерной медицине
Весьма перспективным и важным для обследования пациентов с раком щитовидной железы, будет иметь создание аппаратуры, комбинирующей возможности компьютерной томографии (КТ) и ПЭТ, которая будет одновременно иметь высокую разрешающую способность и выдавать информацию функционального и анатомического характера. Как и другие описанные исследования, 18FDG-ПЭТ имеет наибольшее значение у пациентов с повышенным уровнем ТГ и с опухолями, лишенными способности захватывать 131I. Стимуляция эндогенным или экзогенным рекомбинантным ТТГ позволяет при этой методике достичь лучших результатов [20, 21].
Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов (ССР) может использоваться в диагностике как ВДР, так и МРЩЖ. Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих нейроэндокринных опухолях и могут быть визуализированы при помощи меченного радиоактивной меткой аналога соматостатина [111In-DTPA0]-октреотида. У пациентов с МТЩЖ чувствительность ССР по визуализации опухоли и её метастазов составляет 50 — 70% [3, 22].
В обследованной нами группе из 17 пациентов с МРЩЖ [3] отношение уровня кальцитонина к карциноэмбриональному антигену (СЕА) оказалось значимо выше у пациентов, у которых опухоль визуализировалась при помощи ССР. Это может свидетельствовать о том, что рецепторы соматостатина определяются in vivo в более дифференцированных формах МРЩЖ. Таким образом, ССР чаще оказывается позитивной при относительно более крупных опухолях и при высоком уровне опухолевых маркеров [22] и, видимо, менее информативно при микроскопических образованиях [22, 23].
Поскольку папиллярный, фолликулярный, анапластический и гюртлеклеточный раки не относятся к группе классических нейроэндокринных опухолей, у большинства пациентов можно обнаружить лишь слабый захват меченного октреотида при ССР [24, 25] .
Можно видеть большее накопление опухолью [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотата (слева вверху), по сравнению с [111In-DTPA0]-октреотидом (справа вверху), что обусловлено большей афинностью 2-го типа соматостатиновых рецепторов к [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотату. Пациент 8 раз получал терапию [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотатом (стрелки внизу) с кумулятивной активностью 750 мКи (27,8 МБк), что, в конечном счете, привело к разрушению опухоли и снижению уровня тиреоглобулина (график).
В этих случаях нет необходимости перед ССР проводить стимуляцию ТТГ [26]. Интересен тот факт, что в тех случаях, когда высокодифференцированный рак лишен способности накапливать радиоактивный йод, опухоль в ряде случаев может аккумулировать меченный октреотид [24]. Для некоторых пациентов это открывает новые терапевтические возможности: оперативное лечение, если число метастазов не велико и/или терапия с использованием несущих радионуклиды белков, связывающихся с рецепторами опухоли (*возможно, не самый удачный перевод термина "Peptide Receptor Radionuclide Therapy", сокращенно PRRT; в общем виде речь идет о лечении при помощи молекул, которые, с одной стороны являются белками, связывающимися с рецепторами опухоли, а с другой — несут радионуклид, который оказывает деструктивное влияние на опухолевые клетки, связавшие эту молекулу). ССР может служить двум целям: во-первых, визуализировать не видимые при помощи других методов метастазы, а во-вторых, позволяет выделить группу пациентов, у которых можно ожидать эффект от PRRT. Эту концепцию позволили выдвинуть многообещающие результаты лечения нейроэндокринных опухолей при помощи несущего источник бета-частиц аналога соматостатина [27 — 30] (рис. 3).
Для PRRT были использованы бета-излучатели [90Y-DOTA0,Tyr3]-октреотат и [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотат, которые в 3 — 4 раза интенсивней захватываются нейроэндокринными опухолями по сравнению с [111In-DTPA0]-октреотида [31]. PRRT с этими препаратами оказывает противоопухолевый эффект примерно у 2/3 пациентов с нейроэндокринными опухолями. Необходимо иметь в виду, что захват этих препаратов клетками медуллярного рака достаточно низок, если его сравнивать с таковым для других нейроэндокринных опухолей, таких как карциноид и эндокринные панкреатические опухоли. По нашему опыту, у большинства пациентов с ВДР захват опухолью [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотата не превышает таковой для [111In-DTPA0]-октреотида. Наиболее вероятно, это связано с тем, что в этих опухолях экспрессируются не рецепторы соматостатина 2-го типа, а другие подтипы этих рецепторов, что согласуется с данными экспериментальных исследований in vitro, которые показали, что в линии клеток рака щитовидной железы преимущественно определяется мРНК рецепторов соматостатина 3 и 5 типа, и лишь небольшие количества мРНК рецептора 2-го типа [32]. [90Y-DOTA0,Tyr3]-октреотат имеет большую афинность к 5-му типу рецепторов соматостатина, по сравнению с [177Lu-DOTA0,Tyr3]-октреотатом, но эффективность последнего в PRRT при МРЩЖ ещё нужно показать. Можно предположить, что в ближайшем будущем для ССР и PRRT будут предложены новые аналоги соматостатина, которые наряду с высокой афинностью к рецепторам 2-го типа, будут иметь высокую афинность к рецепторам 3-го и 5-го типов. Это откроет новую эру в диагностике и лечении дифференцированного рака щитовидной железы.
Определяется нормальный захват препарата в печени и желудке (нижняя часть сцинтиграммы) и аккумуляция препарата в области предполагаемого, но пока не доказанного метастаза опухоли (стрелка).
Рецепторы к холецистокинину-В (CCK-B), которые связывают как ССК, так и гастрин, были обнаружены на клетках МРЩЖ [33]. На этом факте видимо базируется хорошо известный тест с пентагастрином, при введении которого происходит стимуляция С-клеток и повышение уровня кальцитонина. В исследовании, в которое были включены 7 пациентов с доказанным МРЩЖ, при сцинтиграфии с аналогом ССК, меченным 111In, опухоли были визуализированы в 2 случаях [34]. Захват препарата был, тем не менее, мал (рис. 4).
T.M. Behr и M.P. Béhé, при использовании сцинтиграфии с различными белковыми аналогами, удалось продемонстрировать локализацию метастазов опухоли у всех 23 обследованных пациентов с МРЩЖ, которые обнаруживались другими методами, а также у 20 из 22 пациентов с оккультно протекающим МРЩЖ [35]. В дальнейшем, они проводили лечение с аналогом гастрина, меченным 90Y и получили многообещающие результаты. Такие побочные эффекты этой терапии, как миелодиспластический синдром и нефротоксичность остаются предметом для исследования.
Заключение
Сцинтиграфия щитовидной железы и терапия радиоактивным йодом остаются ключевыми методами диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы. У пациентов с метастазами рака щитовидной железы, которые не накапливают йод, в настоящее время могут использоваться другие визуализирующие методы. Среди них - 18FDG-ПЭТ обладает высокой чувствительностью и хорошим качеством визуализации. Комбинированное использование ПЭТ и компьютерной томографии в перспективе должно значительно увеличить информативность 18FDG-ПЭТ. Сцинтиграфия рецепторов пептидов и радионуклидная терапия с аналогами соматостатина, а в ближайшем будущем с другими пептидами, такими, например, как аналоги соматостатина, может приобрести большое значение в лечении больных с ВДР и МРЩЖ. Если захват опухолью радионуклида достаточно высок, после диагностического сканирования может быть назначена PRRT, либо каким-то одним радиоактивным препаратом, либо их комбинацией.
Список литературы
Cassen B., Curtis L., Reed C., Libby R. Instrumentation for 131I use in medical studies. // Nucleonics — 1951 — Vol. 9. — P. 46-50.
Psarra R.A., Papadopoulos S.N., Livada D., et al. The single thyroid nodule. // Br J Surg — 1974 — Vol. 59. — P. 545 - 548.
Kwekkeboom D.J., Reubi J.C., Lamberts S., et al. In vivo somatostatin receptor imaging in medullary thyroid carcinoma. // J Clin Endocrinol Metab — 1993 — Vol. 76 — P. 1413-1417.
Joensuu H., Ahonen A., Klemi P.J. 18F-fluorodeoxyglucose imaging in preoperative diagnosis of thyroid malignancy. // Eur J Nucl Med — 1988 — Vol. 13. — P. 502-506.
El-desouki M. Tl-201 thyroid imaging in differentiating benign from malignant thyroid nodules. // Clin Nucl Med — 1991 — Vol. 16. — P. 225-230.
Foldes I., Levay A., Stotz G. Comparative scanning of thyroid nodules with technetium-99m pertechnetate and technetium-99m methoxyisobutilisonitrile. // Eur J Nucl Med — 1993 — Vol. 20. — P. 330-333.
Muranake A. Accumulation of radioisotopes with tumor affinity, II. Comparison of the tumor accumulation of Ga-67 citrate and thallium-201 chloride in vitro. // Acta Med Okayama — 1981 — P. 35. — P. 85-101.
Sessler M.J., Geek P., Maul F.D., et al. New aspects of cellular Tl-201 uptake T+Na+-2Cl-cotransport is the central mechanism of ion uptake. // J Nucl Med — 1986 — Vol. 25. — P. 24-27.
Hoefnagel C.A., Delprat C.C., Marcuse H.R., de Vijlder J. Role of thallium-201 total-body scintigraphy in follow-up of thyroid carcinoma. // J Nucl Med 1986 — Vol. 27. — P. 1854-1857.
Ramanna L., Waxman A., Braunstein G. Thallium-201 scintigraphy in differentiated thyroid cancer: comparison with radioiodine scintigraphy and serum thyroglobulin determinations. // J Nucl Med — 1991 — Vol. 32 — P. 441-445.
Iida Y., Hidaka A., Hatabu H., et al. Follow-up study of postoperative patients with thyroid cancer by thallium-201 scintigraphy and serum thyroglobulin measurement. // J Nucl Med — 1991 — Vol. 32. — P. 2098-2100.
Dadparvar S., Krishna L., Brady L., et al. The role of iodine-131 and thallium-201 imaging and serum thyroglobulin in the management of differentiated thyroid carcinoma. // Cancer - 1993 — Vol. 71. — P. 3767-3773.
O'Driscoll C.M., Baker F., Casey M.J., Duffy G.J. Localization of recurrent medullary thyroid carcinoma with technetium-99m-methoxyisobutylnitrile scintigraphy: a case report. // J Nucl Med — 1991 — Vol. 32. — P. 2281-2283.
Briele B., Hotze A.L., Kropp J., et al. Comparison of 99mTc-MIBI and Tl-201-chloride in the follow-up of patients with differentiated thyroid carcinoma. // J Nucl Med — 1992 — Vol. 33. — P. 844.
Mojiminiyi O.A., Udelsman R., Soper N.D., et al. Pentavalent Tc-99m DMSA scintigraphy. Prospective evaluation of its role in the management of patients with medullary carcinoma of the thyroid. // Clin Nucl Med. — 1991 — Vol. 16 — P. 259-262.
Frilling A., Tecklenborg K., Gorges R., et al. Preoperative diagnostic value of [(18)F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with radioiodine-negative recurrent well-differentiated thyroid carcinoma. // Ann Surg — 2001 — Vol. 234. — P. 804-811.
Diehl M., Risse J.H., Brandt-Mainz K., et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in medullary thyroid cancer: results of a multicentre study. // Eur J Nucl Med — 2001 — Vol. 28. — P. 1671-1676.
Helal B.O., Merlet P., Toubert M.E., et al. Clinical impact of (18)F-FDG PET in thyroid carcinoma patients with elevated thyroglobulin levels and negative (131)I scanning results after therapy. // J Nucl Med — 2001 — Vol. 42. — P. 1464 - 1469.
Shiga T., Tsukamoto E., Nakada K., et al. Comparison of (18)F-FDG, (131)I-Na, and (201)Tl in diagnosis of recurrent or metastatic thyroid carcinoma. // J Nucl Med — 2001 — Vol. 42. — P. 414-419.
Petrich T., Borner A.R., Otto D., et al. Influence of rhTSH on [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake by differentiated thyroid carcinoma. // Eur J Nucl Med — 2002 — Vol. 29. — P. 641-647.
Van Tol K.M., Jager P.L., Piers D.A., et al. Better yield of 18Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography in patients with metastatic differentiated thyroid carcinoma during thyrotropin stimulation. // Thyroid — 2002 — Vol. 12. — P. 381-387.
Tisell L.E., Ahlman H., Wangberg B., et al. Somatostatin receptor scintigraphy in medullary thyroid carcinoma. // Br J Surg — 1997 — Vol. 84. — P. 543-547.
Adams S., Baum R.P., Hertel A., et al. Comparison of metabolic and receptor imaging in recurrent medullary thyroid carcinoma with histopathological findings. // Eur J Nucl Med — 1998 — Vol. 25. — P. 1277 — 1283.
Postema P., De Herder W., Reubi J.C., et al. Somatostatin receptor scintigraphy in nonmedullary thyroid cancer. // Digestion — 1996 — Vol. 1 (Suppl.). — P. 36-37.
Gulec S.A., Serafini A.N., Sridhar K.S., et al. Somatostatin receptor expression in Hurthle cell cancer of the thyroid. // J Nucl Med — 1998 — Vol. 39. — P. 243-245.
Haslinghuis L.M., Krenning E.P., de Herder W.W., et al. Somatostatin receptor scintigraphy in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. // J Endocrinol Invest — 2001 — Vol. 24. — P. 415-422.
Waldherr C., Pless M., Maecke H.R., et al. The clinical value of [90YDOTA]- D-Phe1-Tyr3-octreotide (90Y-DOTATOC) in the treatment of neuroendocrine tumours: a clinical phase II study. // Ann Oncol — 2001 — Vol. 12. — P. 941- 945.
Paganelli G., Zoboli S., Cremonesi M., et al. Receptormediated radiotherapy with 90Y-DOTA-D-Phe1- Tyr3-octreotide. // Eur J Nucl Med — 2001 — Vol. 28. — P. 426-434.
Valkema R., Jamar F., Bakker W.H., et al. Safety and efficacy of [Y-90-DOTA,Tyr(3)]- octreotide (Y-90-SMT487;OctreoTher) peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Preliminary results of a phase-1 study. // Eur J Nucl Med — 2001 — Vol. 28. — P. 1025.
Kwekkeboom D.J., Kam B.L., Bakker W.H., et al. Treatment with 177Lu-DOTA-Tyr3-octreotate in patients with somatostatin receptor positive tumors. // J Nucl Med — 2002 — Vol. 43. — 34P.
Kwekkeboom D.J., Bakker W.H., Kooij P.P., et al. [177Lu- DOTA0Tyr3]octreotate: comparison with [111In-DTPA0]octreotide in patients. // Eur J Nucl Med — 2001 — Vol. 28. — P. 1319-1325.
Ain K.B., Taylor K.D., Tofiq S., Venkataraman G. Somatostatin receptor subtype expression in human thyroid and thyroid carcinoma cell lines. // J Clin Endocrinol Metab — 1997 — Vol. 82. — P. 1857-1862.
Reubi J.C., Waser B. Unexpected high incidence of cholecystokinin-B/gastrin receptors in human medullary thyroid carcinomas. // Int J Cancer - 1996 — Vol. 67 — P. 644-647.
Kwekkeboom D.J., Bakker W.H., Kooij P., et al. Cholecystokinin receptor imaging using an octapeptide DTPA-CCK analogue in patients with medullary thyroid carcinoma. // Eur J Nucl Med — 2000 — Vol. 27. — P. 1312-1317.
Behr TM, Bйhй MP. Cholecystokinin-B/Gastrin receptor-targeting peptides for staging and therapy of medullary thyroid cancer and other cholecystokinin- B receptor-expressing malignancies. // Sem Nucl Med - 2002 — Vol. 32. — P. 97-109.
