Реферат: Интравезикальные инъекции ботулинического токсина А в лечении синдрома болезненного мочевого пузыря
Таблица 2. Клинические и уродинамические результаты перед лечением, и спустя 1 и 3 месяца после инъекции BTX-A у пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря.
4. Обсуждение
Кроме терапевтического эффекта, заключающегося в блокировании поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, появились сведения о аналгезирующем действии BTX-A у животных и людей. Периферический антиноцицептивный эффект этого нейротоксина заключался в прекращении головной боли при мигрени, спазматической кривошее, при хронических миофасциальных болях [10, 12]. Welch и его коллеги наблюдали, что различные виды нейротоксинов блокировали выработку нейропептидов в спинальных ганглиях крыс [13]. Jabbari и коллеги сообщили, что многократные подкожные инъекции BTX-A уменьшили сегментарные боли [14].
Некоторые исследования показали положительный эффект инъекций BTX-A у пацинетов, страдающих синдромом ургентного недержания мочи или интерстициальным циститом. Zermann и коллеги показали уменьшение частоты и увеличение емкости мочевого пузыря у 4 из 7 пациентов с рефрактерным синдромом ургентного недержания, которые получали Botox интравезикально, прицельно в тригональную область и дно мочевого пузыря [15]. Недавняя серия мультицентровых исследований исследовала эффект интравезикального введения Botox или Dysport у 13 пациентов с рефрактерным интерстициальным циститом [16]. В целом, 9 из 13 пациентов (69%) сообщили о субъективном улучшении, которое продолжалось в среднем 3,72 месяца (диапазон 1-8 месяцев).
Представленное исследование показало, что интравезикальная инъекция BTX-A значительно уменьшает боль в течение нескольких месяцев у большинства пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря. Точный механизм действия BTX-A в мочевом пузыре еще неясен. Холинергическая блокада в нейромышечных синапсах не объясняет таких сенсорных эффектов. Maggi и коллеги сообщили, что сенсорные нервы мочевого пузыря имеют двойные афферентные и эфферентные нервные функции [17]. Сенсорные эфферентные действия включают выделение трансмиттеров типа аденозина-трифосфата (АТФ - ATP), субстанции P, генетически родственный кальцитонину пептид (calcitonin gene-related peptide - CGRP), которые могут воздействовать на близлежащие ткани и на афферентные нервы, и аутокринным способом увеличить активацию афферентных нервов [17]. Образование и выделение этих трансмиттеров увеличивается при воспалении и боли [7, 16]. Кроме того, С-волокна, располагающиеся в слизистой оболочке мочевого пузыря, содержат нейропептиды, такие как субстанция Р, нейрокинин А, генетически родственный кальцитонину пептид (calcitonin gene-related peptide - CGRP), которые выделяясь, могут смоделировать болезненный позыв на мочеиспускание и сформировать гиперактивность мочевого пузыря [18].
Одним из нейротрансмиттеров, участвующим в воспалении, является АТФ. Недавно было замечено, что BTX-A ингибирует выделение АТФ из уротелия мочевого пузыря крыс (18), и увеличивает продолжительность активации и выделения АТФ в клетках человеческого уротелия из мочевого пузыря пациентов с интерстициальным циститом и повреждением спинного мозга [19].
Наконец, было замечено, что интравезикальные инъекции BTX-A уменьшают содержание фактора роста нервов (nerve growth factor - NGF) в тканях мочевого пузыря у пациентов с повреждением спинного мозга (SCI), и пациентов с гиперактивностью детрузора [20].
Фактор роста нервов (nerve growth factor -NGF), который увеличивается не только после повреждений спинного мозга (SCI), но и в воспаленных тканях и в сыворотке пациентов, у которых имеет место воспалительные процессы, может действовать на trkA-рецепторы, для последующего биосинтеза и выделения медиатора субстанции Р из афферентных нейронов [20]. После выделения из афферентных терминалов субстанция Р активирует NK1-рецепторы и ведет к нейрогенному воспалению, заключающемуся в повышении проницаемости сосудов, экстравазации плазмы, железистой секреции, провоспалительной клеточной индурации.
Действительно, механизмы, лежащие в основе антиноцицептивного действия BTX-A могут быть более сложными, потому, что недавние исследования показали, что человеческий уротелий тоже получает холинергическую иннервацию и может выделять ацетилхолин в покое [22]. Этот ненейрогенный ацетилхолин может связывать мускариновые рецепторы в пределах уротелия или афферентных нервов, модулируя сенсорность мочевого пузыря и импульсацию в центральную нервную систему.
В представленном исследовании значительное увеличение емкости мочевого пузыря и сокращение частоты мочеиспусканий, наблюдающееся через 1 и 3 месяца после лечения, можно объяснить способностью BTX-A распространяться в окружающие ткани. Таким образом, по крайней мере, латеральные стенки мочевого пузыря находились под влиянием нейротоксина. Действительно, уменьшение импульсов от мочевого пузыря к центральной нервной системе может объяснить уменьшение частоты мочеиспусканий. Кроме того, освобождение от боли само по себе может дополнительным фактором, влияющим на восстановление нарушений мочеиспускания.
Одним большим поводом для беспокойства в представленном исследовании было то, что BTX-A уменьшал сократимость детрузора у 6 из 14 пациентов, несмотря введение его в подслизистую. Действительно, неполное опорожнение мочевого пузыря представляет серьезное осложнение у ненейрогенных пациентов, которые не используют самокатетеризацию. BTX-A может распространиться в окружающие ткани, таким образом, достигая мускариновых рецепторов в мышце детрузора. В будущих исследованиях это осложнение следует избегать путем уменьшения дозировки, или разведением, или применением интравезикальных инстилляций, которые могут проводиться без общей анестезии.
Учитывая тот факт, что молекулярная масса BTX-A 150 kD, а проникновение через неповрежденный уротелий является трудным, возможно, перед введением BTX-A герметичность слизистой оболочки необходимо увеличить. Это позволит препятствовать достижению BTX-A мышечного слоя и ограничит его действие на слизистую мочевого пузыря, таким образом, уменьшая боль мочевого пузыря без изменения детрузорной сократимости. Стоит упомянуть о заключительном пункте. Поскольку эффект BTX-A является кратковременным, повторные дозы, которые требуют наши пациенты, необходимы при строгом контроле боли и ургентных позывов. Доза с самым продолжительным действием и самым низким риском задержки мочеиспускания еще должна быть установлена.
5. Заключение
Результаты проведенного пилотного исследования показывают, что интравезикальные инъекции BTX-A являются эффективными для кратковременного лечения синдрома боли мочевого пузыря. Модулируя активность афферентных С-волокон в пределах стенок мочевого пузыря, BTX-A значительно улучшает уродинамические параметры и уменьшает боль мочевого пузыря и частоту мочеиспусканий. Инъекции нейротоксина в стенку мочевого пузыря уменьшает сократимость детрузора у меньшинства пациентов. Во время и после лечения не было отмечено никаких системных побочных эффектов. Необходимо выполнение дальнейших исследований, чтобы изучить основные механизмы (нейронные, афферентные, эфферентные) анестезии, вызванной использованием BTX-A.
Список литературы
[1] Chancellor MB, Yoshimura N. Treatment of interstitial cystitis. Urology 2004;63(suppl 3A):85-92.
[2] Diokno AC, Homma Y, Sekiguchi Y, Suzuki Y. Interstitial cystitis, gynaecologic pelvic pain, prostatitis, and their epidemiology. Int J Urol 2003;10:S3-6.
[3] Popat R, Apostolidis A, Kalsi V, Gonzales G, Fowler CJ, Dasgupta P. A comparison between the response of patients with idiopathic detrusor overactivity and neurogenic detrusor overactivity to the first intradetrusor injection of botulinum A toxin. J Urol 2005;174:984-9.
[4] Reitz A, Stohrer M, Kramer G, Del Popolo G, Chartier-Kastler E, Pannek J, et al. European experience of 200 cases treated with botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol 2004;45:510-5.
[5] Haferkamp A, Schurch B, Reitz A, Krengel U, Grosse J, Kramer G, et al. Lack of ultrastructural detrusor changes following endoscopic injection of botulinum toxin type A in overactive neurogenic bladder. Eur Urol 2004;46:784-91.
[6] Cayan S, Coskun B, Bozlu M, Acar D, Akbay E, Ulusoy E. Botulinum toxin type A may improve bladder function in a rat chemical cystitis model. Urol Res 2003;30:399-404.
[7] Smith CP, Chancellor MB. Emerging role of botulinum toxin in the management of voiding dysfunction. J Urol 2004;171:2128-37.
[8] Duggan MJ, Quinn CP, Chaddock JA, Purkiss JR, Alexander FCG. Doward S, et al. Inhibition of release of neurotransmitters from rat dorsal root ganglia by a novel conjugate of a clostridium botulinum toxin A endopeptidase fragment and erythrina cristagalli lectin. J Biol Chem 2002;277:34846-52.
[9] Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standardisation subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21:167.
[10] Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2: 245-7.
[11] Cheshire WP, Abashian SW, Mann JD. Botulinum toxin in the treatment of myofascial pain syndrome. Pain 1994;59: 65-9.
[12] Silberstein B, Maher N, Difasio MP. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. Headache 2000;40: 445-50.
[13] Welch MJ, Purkiss JR, Foster KA. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon 2000;38:245-8.
[14] Jabbari B, Maher N, Difazio MP. Botulinum toxin-A improved burning pain and allodynia in two patients with spinal cord pathology. Pain Med 2003;4:206-8.
[15] Zermann DH, Ishigooka M, Schubert J. Trigonum and bladder base injection of severe urgency-frequency syndrome refractory to conservative medical treatment and electrical stimulation. Neurourol Urodyn 2001;20:412-3.
[16] Smith CP, Radziszewski P, Borkowski A, Somogyi GT, Boone TB, Chancellor MB. Botulinum toxin A has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology 2004;64:871-5.
[17] Maggi CA. The dual sensory and efferent functions of the capasaicin-sensitive primary sensory nerves in the bladder and urethra. In: Maggi, C.A., editor. The Autonomic Nervous System: Nervous Control of the Urogenital System, vol. 3. London, Harwood Academic Publisher, London, p. 383.
[18] Khera M, Somogyi GT, Kiss S, Boone TB, Smith CP. Botulinum toxin A inhibits ATP release from bladder urothelium after chronic spinal cord injury. Neurochem Int 2004;45:987-93.
[19] Sun Y, Keay S, De Deyne PG, Chai TC. Augmented stretch activated adenosine triphosphate release from bladder uroepithelial cells in patients with interstitial cystitis. J Urol 2001;166:1951-6.
[20] Giannantoni A, Di Stasi SM, Nardicchi V, Macchioni L, Guercini F, Goracci G, et al. Botulinum A toxin intravesical treatment induces a reduction of nerve growth factor bladder tissue levels in patients with neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2005;173:330.
[21] Dinh QT, Groneberg DA, Peisert C, Springer J, Joachim RA, Arck PC, et al. Nerve growth factor-induced substance P in capsaicin insensitive vagal neurons innervating the lower mouse airway. Clin Exp Allergy 2004;34:1474-9.
[22] Andersson KE, Yoshida M. Antimuscarinics and the overactive detrusor-which is the main mechanism of action. Eur Urol 2003;43:1-5.
7. Редакционные комментарии
F. Burkhard, University Hospital Bern, Switzerland E-mail address: fiona.burkhard@insel.ch
Синдром хронических тазовых болей (CPPS) - явление неизвестного происхождения, которым страдает большое количество мужчин и женщин. Влияние синдрома хронических тазовых болей на качество жизни пациентов огромно - это отрицательное влияние на социальную активность, личные отношения, сексуальную и физическую активность [1].
После клинического подозрения на наличие синдрома хронических тазовых болей (CPPS) диагноз не устанавливается как при большинстве других болезней на основании объективных обследований, а скорее, на основании обширной диагностической работы, включающей и другие урологические нарушения. Это происходит потому, что истинная патофизиология этого синдрома остается загадкой. [2]. Многие авторы верят в наличие воспалительного процесса, однако до настоящего времени патоген не найден. Другой потенциальный механизм - нейрогенный каскад, вызывающий ответ в виде боли.
Та же самая проблема возникает при обследовании и лечении пациента. Существуют многочисленные варианты лечения - от применения антибиотиков до цистоэктомии и замещения мочевого пузыря. В этом пилотном исследовании представлено применение инъекций ботулинического токсина А в треугольник и дно мочевого пузыря для лечения синдрома хронических тазовых болей (CPPS). 86% пациентов сообщили о субъективном улучшении в течение 1-3 месяцев. Это свидетельствует о том, что ботулинический токсин А обладает антиноцицептивным эффектом.[3]. Другим интересным моментом является роль треугольника Льето в возникновении синдрома хронических тазовых болей (CPPS), которая остается неясной, а опубликованные материалы по этому поводу - сомнительными. [3,4].
В целом, использование ботулинического токсина А для лечения синдрома хронических тазовых болей (CPPS) - многообещающий минимально инвазивный способ. В будущем, лучшее понимание патогенетических механизмов CPPS позволит выбирать оптимальный способ лечения для каждого индивидуального пациента.
[1] Ku JH, Kim SW, Paick JS. Quality of life and psychological factors in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology 2005;66:693.
[2] Moldwin RM, Sant GR. Interstitial cystitis: a pathophysiology and treatment update. Clin Obstet Gynecol 2002;45: 259.
[3] Smith CP, Radziszewski P, Borkowski A, Somogyi GT, Boone TB, Chancellor MB. Botulinum toxin a has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology 2004;64:871.
[4] Kuo HC. Preliminary results of suburothelial injection of botulinum A toxin in the treatment of chronic interstitial cystitis. Urol Int 2005;75:170.
Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://www.uroweb.ru/
