Реферат: Интерфероны

Глицирризин оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного g-интерферона, повышением фагоцитарной активности и антителообразования. Глицирризин применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в неделю, затем 2 раза в неделю. Терапию глицирризином продолжают не менее года, после чего назначается ИФН. Такое предлечение потенцирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV. Допускается и прямое ингибирующее влияние глицирризина на репликативную активность HBV.

Амантадин — препарат, широко применяющийся для лечения гриппа. В последние годы он стал использоваться для лечения больных хроническими гепатитами. Амантадин использовался в качестве монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия и у более 50% снизилась виремия [1]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально применяются схемы «тройной» терапии хронического гепатита С, в ходе которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) в суточной дозе 200 мг. Частота доказанного ответа при таком режиме лечения у пациентов с не-1b-генотипом вируса составляет 60 — 70% и 50% у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-α или с рецидивом после ее отмены [12].

Тимозин-α — пептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма человека. Используется в клинической практике для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6 — 12 месяцев. Однако более целесообразно комбинированное лечение тимозином-α в дозе 1мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-α в дозе 3000000 ЕД 3 раза в неделю. После курсового лечения в 1 год эффективность терапии составляет 40 — 73% [1].

Все вышеуказанные препараты уже нашли свое место в клинической практике. Однако в гепатологии существует еще несколько перспективных направлений создания новых противовирусных лекарственных препаратов, о которых нельзя не упомянуть. Помимо недавно вышедших на рынок конъюгированных рекомбинантных ИФН-γ пролонгированного действия, которые сейчас всесторонне изучаются практической медициной, интересным представляется применение в будущем высокоактивных химических соединений, блокирующих ряд ферментов вируса гепатита С — геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу, принимающих участие в механизмах репликации. Клинические испытания проходит схема генной терапии хронического гепатита В с использованием противосмысловых олигонуклеотидов и рибозимов. Разработан также принципиально новый подход к лечению хронического гепатита С, когда в качестве объекта внешнего воздействия («рибосомальные ножницы», Pipe-line) выступает наиболее стабильная часть генома — Core-протеин. Результатом такого подхода стало создание препарата heptozyme, проходящего сейчас вторую фазу клинических испытаний [11, 12].

4. Побочное действие препаратов интерферона.

Одним из факторов, ограничивающих широкое применение препаратов интерферона в клинической практике, является наличие у них побочных эффектов. Выраженность побочных эффектов может широко варьировать и зависит от целого ряда факторов: состава препарата (класс интерферона, стабилизаторы, входящие в состав препарата), режима дозирования, пути введения, лекарственной формы препарата и состояния больного.

Очень часто причиной, вынуждающей врача отказаться от проведения и (или) продолжения лечения препаратами интерферона, является развитие побочных эффектов. В целом 10,7% больных прекращают лечение вследствие развития побочных эффектов. В таких случаях, на наш взгляд, необходимо четко представлять, какого характера эффекты имеют место у каждого конкретного больного. Существуют побочные эффекты, требующие немедленной отмены препарата (анафилактические реакции, отек легких и др.), снижения дозы и (или) изменения режима дозирования (умеренная анемия, некоторые психические расстройства), и эффекты, не требующие отмены препарата ("гриппоподобные" симптомы).

а. Природные a-ИФН

Одной из причин возникновения побочных эффектов является введение препарата в высоких дозах. Наиболее часто наблюдаются "гриппоподобные" симптомы: озноб, иногда дрожь, лихорадка, головная боль, общее недомогание, миалгия. Препараты обладает дозозависимой токсичностью, связанной с развитием общих "гриппоподобных" симптомов. Указанные явления обычно становятся менее выраженными или исчезают при введении парацетамола и имеют тенденцию к уменьшению в процессе терапии. Однако при продолжении терапии возможно появление сонливости, слабости, чувства усталости, которые сопровождаются потерей аппетита и снижением массы тела.

Система кроветворения. Возможно угнетающее влияние на костный мозг, которое приводит к падению количества лейкоцитов (особенно гранулоцитов), тромбоцитов и снижению уровня гемоглобина. Кроме того, возможны нарушения процесса свертывания крови, что может вести к увеличению риска возникновения геморрагий. Редко развиваются иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Центральная нервная система. Увеличение медленной волны активности на ЭЭГ, тяжелая депрессия, апатия, спутанность сознания, кома. В некоторых случаях возможны эпилептические припадки; у детей эти приступы могут сопровождаться резкими подъемами температуры. Имеются сообщения о развитии двигательных расстройств (включая экстрапирамидные и мозжечковые нарушения ) у пациентов, страдающих раком.

Сердечно-сосудистая система. В отдельных случаях - артериальная гипотензия, гипертензия, аритмии. Имеются отдельные сообщения о развитии инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, ишемических нарушений периферического кровообращения.

Желудочно-кишечный тракт. Иногда тошнота, рвота, диарея. Возможно повышение уровня печеночных ферментов, которое обычно носит транзиторный характер, но в некоторых случаях может быть более постоянным. Описаны случаи некроза печени.

Мочевыделительная система. Редко - нефротический синдром и (или) почечная недостаточность (особенно у пациентов с миеломатозом и предшествующими нарушениями функции почек различной степени).

Аллергические реакции. В единичных случаях - крапивница, кожная сыпь, узловатая эритема.

Местные реакции. У некоторых больных отмечается местная реакция в области введения препарата.

Прочие. В единичных случаях - воспаление слизистых оболочек; редко, при длительном лечении - аллопеция. Могут встречаться гипотиреоидизм, изменения уровня антидиуретического гормона. После повторного внутривенного введения очень высоких доз препарата (100-200x106 МЕ) возможно развитие гипокальциемии и гиперкалиемии. Повышение риска развития инфекций.

б. Природные b-ИФН

При введении природных b-ИФН иногда возникают аллергические реакции, наиболее часто в виде крапивницы, при которых препарат отменяют. Могут развиваться лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия. Нередко возрастает уровень печеночных трансаминаз, а также щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, появляется альбуминурия.

Ухудшение общего состояния больного проявляется в повышении температуры (снимается введением жаропонижающих средств), появлении озноба, общей апатии и др. Могут появиться головная боль, ощущение тяжести в голове, бессонница и головокружение. При локальном введении препарата в опухоль головного мозга возможен судорожный синдром, требующий прекращения введения. При местном введении в злокачественную меланому кожи в месте введения могут возникнуть болезненность, краснота, ощущение жжения, отечность, пигментация. Из прочих симптомов отмечаются боль в суставах, иногда миалгии, чувство сдавления в груди, гипергидроз.

в. Рекомбинантные a-интерфероны

Побочные эффекты, характерные для этой группы интерферонов, изучены и описаны наиболее детально. 15 лет клинического изучения рекомбинантных препаратов a-ИФН показало их безопасность и сравнительно хорошую переносимость.

Так, например, безопасность интрона-А была оценена в клиническом исследовании 876 пациентов с разными типами онкопатологии [211]. Пациенты получали интрон-А в диапазоне доз от 1 до 200x106 МЕ/м2 в течение от менее чем 1 недели до более чем 99 недель. Препарат вводили внутривенно, подкожно или путем комбинации этих двух путей введения. Выраженность каждой реакции оценивалась согласно WHO-классификации: степень 0 - отсутствие реакции; 1 - слабая; 2 - умеренная; 3 - сильная; 4 - очень сильная или опасная для жизни

Литература

1. Недогода В. В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 6. С. 3 - 16.
2. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени // Русский медицинский журнал. 1995. № 6. С. 26 - 30.
3. Иоаниди Е. А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 3 - 6.
4. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням "Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже веков". М., 1999.
5. Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 5. С. 57 - 60.
6. Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 5. С. 61 - 67.
7. Никитин И. Г., Кузнецов С. Л., Сторожаков Г. И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. № 3. С. 32 - 36.
8. Вирусный гепатит В: клиника, диагностика, лечение. Информационный бюллетень Шеринг Плау в РФ. 1998. Июнь. С. 14.
9. Соринсон С. Н., Корочкина О. В., Жданов Ю. Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 1. С. 40 - 44.
10. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. № 3. С. 24 - 30.
11. Павлов Ч. С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 2 - 6.
12. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 7 - 11.
13. Петров В. А., Заболотняя Г. А. Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 7 - 12.
14. Заболотняя Г. А., Петров В. А. Ламивудин в лечении хронического гепатита В // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 13 - 19.
15. Roti E., Minelly R., et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha // The American Journal Of Medicine. 1996. November. Volum 101. P. 482 - 487.
16. Leung N. Liver disease - significant improvement with lamivudine // Journal of Medicine Virology. 2000. № 61. P. 380 - 385.