Реферат: Цефалоспорины: спектр активности, направления клинического применения
В последнее время были открыты и так называемые бета-лактамазы расширенного спектра действия, кодируемые плазмидами (extended-spectrum beta-lactamases - ESBL). ESBL происходят из ТЕМ-1, ТЕМ-2 или SHV-1 вследствие точечной мутации в активном центре энзимов и продуцируются преимущественно Klebsiella pneumoniae. Продукция ESBL ассоциируется с высоким уровнем резистентности к азтреонаму и цефалоспоринам 3-го поколения - цефтазидиму и др. (табл. 1).
Таблица 1. Чувствительность бетта-лактамных антибиотиков к плазмидным бетта-лактамазам (по K.Bush et al., 1995)
|
Препарат |
Отношение к действию ферментов |
|
|
широкого спектра (ТЕМ-1,2, SHV-1) |
расширенного спектра (TEM3-27, SHV2-5) |
|
| Пенициллины | Разрушаются | Разрушаются |
| Цефалоспорины | Разрушаются | Разрушаются |
| 1-го поколения | Стабильны | Разрушаются |
| 2-го поколения | Стабильны | Разрушаются |
| 3-го поколения | Стабильны | Разрушаются |
| Цефпиром | Стабилен | Частично стабилен |
| Карбапенемы | Стабильны | Стабильны |
Устойчивость цефалоспоринов 4-го поколения к действию бета-лактамаз еще предстоит оценить.
Таким образом, цефалоспорины, потенциально активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов, должны первоначально пройти сквозь наружную стенку, избежать гидролизной деградации в периплазматическом пространстве под влиянием бета-лактамаз и далее связаться с РВР на внутренней мембране микробной клетки.
Классификация цефалоспоринов
Наиболее удачной является классификация цефалоспоринов, в которой учтен спектр антимикробной активности препаратов (табл. 2). При этом в каждом поколении (генерации) цефалоспоринов выделяют препарат-прототип, свойства которого используют при создании новых соединений: 1-е поколение - цефазолин, 2-е - цефуроксим, 3-е - цефотаксим, 4-е - цефепим.
Таблица 2. Сравнительная характеристика антимикробной активности цефалоспоринов (по P.Periti, 1996)
|
Поколение антибиотика |
Чувствительность микроорганизмов |
|
|
грамотрицательных |
грамположительных |
|
| 1-е | ++++ | + |
| 2-е | +++ | ++ |
| 3-е | + | +++ |
| 4-е | ++ | ++++ |
Цефалоспорины 1-го поколения характеризуются относительно узким спектром антимикробного действия, преимущественно в отношении грамположительных кокков. Цефалоспорины 2-го поколения демонстрируют вариабельную активность в отношении грамположительных кокков и более выраженное действие против грамотрицательных бактерий. Несмотря на относительно высокую активность цефамицинов в отношении грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, их также относят к цефалоспоринам 2-го поколения. Цефалоспорины, оказывающие выраженное бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, объединены в рубрику цефалоспоринов 3-го поколения; часть из них характеризуется ограниченной активностью в отношении грамположительных кокков, особенно метициллинчувствительных штаммов S.aureus. К этому же поколению отнесен и цефсулазин, хотя клиническое значение этого препарата состоит в том, что он активен преимущественно против P.aeruginosa.
Цефепим и цефпиром (4-е поколение цефалоспоринов) демонстрируют наиболее широкий спектр антимикробной активности, включающий грамположительные кокки и грамотрицательные бактерии (большинство представителей семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa).
Фармакология цефалоспоринов
Основные фармакологические свойства цефалоспоринов представлены в табл. 3. Ряд препаратов (цефалексин, цефуроксим и др.) способен абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Цефалоспорины для парентального введения могут быть назначены как внутривенно, так и внутримышечно (цефалотин показан только для внутривенного введения). При этом необходимо отметить, что внутримышечное введение большинства цефалоспоринов очень болезненное, в связи с чем в качестве растворителя рекомендуют использовать лидокаин.
Таблица 3. Фармакинетика цефалоспоринов
|
Препарат |
Средние терапевтические дозы |
Период полувыведения, ч |
Концентрация в цереброспинальной жидкости, мг/л |
Связывание с белками плазмы, % |
Путь выведения |
|
1-го поколения |
|||||
| цефазолин (кефзол) | 1 г каждые 8 ч | 1,8 | 80 | Почки | |
| цефалотин (кефлин) | 1-2 г каждые 4-6 ч | 0,6 | 71 | Почки | |
| цефалексин (палитрекс) | 0,5 -1г каждые 6 ч | 0,9 | 10 | Почки | |
|
2-го поколения |
|||||
| цефамандол | 1-2 г каждые 4-6 ч | 0,8 | 75 | Почки | |
| цефаклор (альфацет) | 0,25-0,5 г каждые 8 ч | 0,8 | 25 | Почки | |
| цефуроксим аксетил (зиннат) | 0,25-05 г каждые 12 ч | 1,3 | 35 | Почки | |
|
3-го поколения |
|||||
| цефотаксим (клафоран) | 2 г каждые 6-8 ч | 1,0 | 5,6-44 | 35 | Почки |
| цефтазидим (фортум) | 2 г каждые 8 ч | 1,8 | 0,5-30 | 17 | Почки |
| цефтриаксон (роцефин) | 1-2 г каждые 12 ч | 8,0 | 1,2-39 | 83-96 | Почки-50% Желчь-40% |
Цефалоспорины легко проникают в различные ткани и среды организма, включая легкие, органы малого таза, перикард, брюшину, плевру, синовиальные оболочки. С терапевтических позиций большое значение имеет способность ряда цефалоспоринов (цефтриаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникать в цереброспинальную жидкость.
Большинство цефалоспоринов выводятся почками; при этом в моче создаются концентрации этих препаратов, во много раз превышающие минимально ингибирующие для большинства актуальных возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Вследствие этого в лечении последних можно с успехом использовать среднетерапевтические дозы цефалоспоринов, но при снижении клубочковой фильтрации необходима соответствующая коррекция вводимой дозы антибиотика. Исключением из этого правила являются цефтриаксон и цефоперазон, экскретируемые преимущественно с желчью. Эти препараты не удаляются при гемодиализе, поэтому при проведении этой процедуры не требуется дополнительного увеличения дозы антибиотика.
При заболеваниях печени, даже в отсутствие асцита и его влияния на распределение антибиотика, существенно нарушается фармакокинетика большинства цефалоспоринов.
В отличие от фторхинолонов и аминогликозидов цефалоспорины не оказывают дозозависимого бактерицидного действия. При приеме препаратов быстро достигается максимальная концентрация их в сыворотке крови с последующим снижением ее ниже минимальной ингибирующей: период полужизни большинства цефалоспоринов составляет 0,5-2 ч, и лишь у цефтриаксона достигает 8 ч. В связи с этим, а также с непостоянным и непродолжительным постантибиотическим эффектом необходимо строго придерживаться рекомендаций относительно кратности введения цефалоспоринов.
