Реферат: Алкалоиды - производные индола

Бруцин, как и стрихнин, дает ряд характерных микрокристалличесикх реакций.

При добавлении к капле азотнокислого бруцина кап­ли 10%-ного раствора платинохлористоводородной кис­лоты, через 5 – 10 мин выпадают кристаллы игольчатой формы.

От прибавления капли насыщенного раствора пикро­лоновой кислоты к капле раствора хлористоводородного бруцина сначала образуется бледно-желтый аморфный, а затем, при стоянии, кристаллический осадок в виде звезд и пучков из мелких пластинок (2).

При добавлении к капле солянокислого бруцина капли 1%-ного свежеприготовленного раствора антраниловой кислоты, выпадают интенсивно желтые пластинки и призмы с дву­сторонними концевыми гранями.

При взаимодействии на предметном стекле капли раствора соля­нокислого бруцина с каплей 1%-ного раствора палладиевохлористоводородной кислоты образуются кристаллы в виде игл и пластинок желтого цвета (12).

2.1.11. Количественный анализ.

Количественное определение суммы стрихнина и бру­цина в сухих препаратах. Навеску (1  – 7 г) порошка обезжиривают петролейным эфиром, помещают в склян­ку емкостью 200 мл с притертой пробкой и заливают 50 мл эфира, 25 мл хлороформа и 7,5 мл раствора амми­ака. Полученную смесь в течение часа часто и сильно встряхивают.  50 мл отстоявшегося эфирохлороформного слоя фильтруют через сухой хорошо прикрытый фильтр диаметром 10 см в коническую колбу емкостью 150 мл. Фильтр промывают два раза эфирохлороформной смесью, присоединяя фильтрат к основному объему жид­кости. Растворитель отгоняют досуха. Остаток растворя­ют в 5 мл спирта, прибавляют 15 мл воды, 3 капли мети­лового красного и титруют 0,1 н. раствором соляной кис­лоты до розового окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты, израсходован­ной на титрование, соответствует 0,0364 г смеси равных частей стрихнина и бруцина (15).

Определение стрихнина в препаратах (порошке).

Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют при нагревании в нейтрализованной по фенолфталеину смеси, состоящей из 30 мл спирта и 15 мл хлороформа, и при по­стоянном взбалтывании титруют 0,1 н. раствором едкого натра (индикатор фенолфталеин).

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра, израсходованного на титрование, соответствует 0.03974 г стрихнина нитрата (12).

Определение стрихнина нитрата в ампулах. К 10 мл препарата прибавляют 1 каплю раствора метилового красного и по каплям 0,02 н. раствора едкого натра до перехода красной окраски в желтую.

К нейтрализованному раствору добавляют 10 мл спирта, нейтрализованного по фенолфталеину, и титруют 0,02 н. раствором едкого натра (индикатор 5 капель фе­нолфталеина). 1 мл ''02 н. раствора едкого натра соот­ветствует 0,007948 г стрихнина нитрата (12).

Колориметрический метод определения малых доз стрихнина нитрата (по Соболевой). 1 мл раствора, содер­жащего 0, 001 г соли алкалоида, доводят водой до        4 мл, прибавляют 4 мл соляной кислоты (удельный вес 1,12) и 1 – 2 г цинковой пыли. После окончания бурной реак­ции смесь нагревают на водяной бане до прекращения выделения водорода и оставляют до полного охлажде­ния, после чего быстро фильтруют через смоченную во­дой вату в мерную колбу на 50 мл, в которую предварительно внесено 2 мл соляной кислоты (удельный вес 1,12). Вату промывают водой, к фильтрату прибавляют 1 каплю 10%-ного раствора нитрита натрия, доводят во­дой до метки и взбалтывают.

Берут 5 мл этого раствора, доводят водой до 20 мл и колориметрируют.

Стандартом может быть либо раствор стрихнина нитра­та, обработанного указанным образом, либо смесь из 2,2 мл раствора хлорида кобальта (0,0059436 г хлорида кобальта в 1 мл), 0,8 мл раствора бихромата калия (с со­держанием 0,002 г в 1 мл) и 17 мл воды. Такой раствор соответствует окраске 0,01 г стрихнина нитрата, разбав­ленного 1:200000 (12).

Хроматографическое разделение стрихнина и бруцина на бумаге не представляет затруднений. Бруцин, дигидробруцин и стрихнин распределяют в системе изобутанол  –  соляная кислота  –  вода (50:7.5:13.5) (12).

2.1.12. Числовые показатели.

Содержание  суммы алкалоидов  должно быть не менее  2,5%;  золы общей не более 3,5% (15).

2.1.13. Хранение.

По списку А. В хорошо укупоренных банках, на складах – в ящиках и плотных мешках (15).

2.1.14. Фармакологические свойства и медицинское применение.

Стрихнин влияет на синаптическое контралатеральное торможение двигательных нейронов спинного мозга. Непосредственный механизм действия стрихнина заключается в ингибировании тормозных глицинергических рецепторов, в результате чего происходит “растормаживание” рефлексов. Под влиянием стрихнина рефлекторные реакции становятся более генерализованными, облегчается проведение импульсов в межнейронных синапсах, осуществляемое главным образом на уровне вставочных нейронов (23).

Стрихнин возбуждающе действует на ЦНС на кортикальном и субкортикальном уровне. Происходит улучшение слуха, обоняния, увеличение остроты  и расширение поля зрения, повышение функциональной активности коры мозга, активация сосудодвигательного и дыхательного центров, повышение тонуса скелетной мускулатуры, а также мышцы сердца, стимуляция процессов обмена. При больших дозах стрихнина различные раздражители вызывают появление сильных болезненных тетанических судорог, приводящих к смерти от асфиксии или от паралича сердца. Смертельная доза: 0,2-0,3 г. Стрихнин легко поглощается из желудочно-кишечного тракта и также легко проникает в организм из любых мест иньецирования (1),(24).

Помощь при отравлении. При поступлении яда внутрь - раннее промывание желудка, солевое слабительное, хлоралгидрат в клизме повторно. Седативная терапия: барбамил (3-5 мл 10 % раствора) в вену, морфин (1 мл 1% раствора), димедрол (2 мл 1% раствора) под кожу. При нарушениях дыхания - интубационный наркоз с использованием миорелаксантов (листенон, диплацин). Форсированный диурез (алкалинизация мочи) (12).

Применение. Стрихнин применяют как тонизирующее средство при общем понижении процессов обмена, быстрой утомляемости, гипотонической болезни, ослаблении сердечной деятельности на почве интоксикаций и инфекций, при некоторых функциональных нарушениях зрительного аппарата (амблиопия, амавроз начальная стадия атрофии зрительного нерва); при парезах и параличах (в частности, дифтерийного происхождения у детей), при атонии и язвах желудка, параличах сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, в тех случаях, когда в основе этих заболеваний лежит недостаточная рефлекторная возбудимость (4),(18).

Ранее им широко пользовались для лечения острых отравлений барбитуратами, этиловым спиртом, хлороформом; теперь для этой цели в основном применяется бемегрид (16).

Из-за того, что стрихнин медленно выводится из организма, его длительное применение может привести к кумуляции и токсическим явлениям: напряженности мышц, дрожанию конечностей, затруднению дыхания и судорогам (6).

Лекарственные средства. Настойка чилибухи. Стрихнина нитрат (порошок, раствор в ампулах). Экстракт чилибухи сухой.

Стрихнина нитрат (Strychnini nitras). Назначают внутрь и под кожу (0,1 % раствор). Обычная доза для взрослых 0,0005-0,001 г (0,5-1 мг) 2-3 раза в день. Детям старше 2 лет назначают по 0,0001 г (0,1 мг)-0,0005 г (0,5 мг) на прием в зависимости от возраста. Детям до 2 лет не назначают. Высшие дозы для взрослых внутрь и под кожу: разовая 0,002 г, суточная 0,005 г. Хранят по списку А (15).

Противопоказания: гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, острый и хронический нефрит, гепатиты, склонность к судорожным реакциям, беременность, базедова болезнь (16).

Экстракт чилибухи сухой. Экстракт рвотного ореха сухой (Extractum Strychni siccum; Extractum nucis vomicae siccum). Сухой порошок светло-бурого цвета без запаха. Водный раствор (1:10) сильногорького вкуса, мутный. Содержит около 16% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Назначают внутрь по 0,005 - 0,01 г на прием. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,01 г, суточная 0,03 г. Детям до 2 лет не назначают. Хранят по списку А (15),(17).

Настойка чилибухи. Настойка рвотного ореха (Tinctura Strychni; Tinctura nucis vomicae). Прозрачная жидкость бурого цвета, горького вкуса. Готовится из расчета 16 г экстракта чилибухи сухого в 1 л 70% спирта. Содержит около 0,25% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Применяют как общетонизирующее средство и как горечь для возбуждения аппетита. Назначают внутрь (самостоятельно или в смеси с другими настойками) по 3-10 капель на прием. Высшие дозы для взрослых: разовая 0,3 мл (15 капель), суточная 0,6 мл (30 капель). Детям до 2 лет не назначают, старше 2 лет дают по 1-3 капли на прием в зависимости от возраста. Хранят в отличие от предыдущих препаратов по списку Б (15),(23).

2.1.15. Другие представители рода Strychnos.

Выгодным источником для  получения  стрихнина  является  Strychnos Ignatii Berg. В семенах этого филиппин­ского вида, известных под названием «бобы Игнатия» – Faba sancti Ignatii, содержится до 3 % алкалоидов, причем на долю стрихнина приходится 1/3 суммы алкалоидов. Почти целиком из стрихнина состоит сумма алкалоидов древесины коры Strychnos corrubrina L., так же как и кора корня Strychnos tieute Lesch., до­ставляющего страшный стрельный яд – Upas tieute. Оба вида чилибухи свойственны флоре Зондских и Молуккских островов (6).

Кора Strychnos Ligustrina Bl. содержит 2,2-7,3% бруцина, при этом практически не содержит стрихнина. Аналогично, семена Strychnos rheedii (Индия) и Strychnos aculeate (западная Африка) содержат только бруцин (1).

С хемотаксономической точки зрения особо интересен S. ignatii, который, помимо стрихнина, содержит алкалоид диаболин, содержащийся в южноамериканском  виде  Strychnos diaboli Saudw. – чилибуха дьявольская, и в африканском S. Henningsii Benth. – чилибуха Хеннингса. Диаболин образует, таким образом, фитохимическое звено между азиатскими, африканскими и южноаме­риканскими видами Strychnos. Диаболин является также индольным алкалоидом, близким к курарину, токсиферину и другим стрельным ядам (6).

Виды чилибухи, растущие в южной Америке, отличаются по химическому составу от индонезийских видов. Они не содержат ни стрихнина, ни бруцина, а содержат ряд веществ, являющихся действующим началом стрельного яда - кураре (Curare).

Под названием «кураре» известен яд, приготовляе­мый индейцами, живущими в тропических лесах Бразилии по при­токам рек Амазонки и Ориноко, используемый для охоты на животных (2).

Индейцы приготавливают кураре по разным прописям в зави­симости от целей охоты. Наиболее известны 3 типа:

1. Горшечный кураре, или пот-кураре. Экстракт помещается в мелкие глиняные необожженные горшочки и употребляется  при охоте на птицу. Из жилок листа пальмы вырезают мелкие легкие стрелы, заостренные кончики которых смазывают ядом; стрелу закладывают в полую бамбуковую трубку, служащую «ружьем», и стрелу выдувают, направляя на птицу, которая, лишь, будучи задета бесшумной стрелой, падает камнем. Для этой прописи ис­пользуют кору Strychnos castelniaeana Wedd. и, вероятно, виды Chondrodendron (6).

2. Трубочный кураре, или тубо-кураре. Экстракт укладывают в бамбуковые трубки и используют для смазывания стрел при стрельбе из лука при охоте на мелкого зверя. Главным компонентом служат алкалоиды корня Chondrodendron tomentosum Ruiz et Pav. семейство Menispermaceae (6).

3 Тыквенный кураре, или калебас-кураре (кулабаш-кураре). Хранят в плодах мелкой посудной тыквы. Этот экстракт наиболее ядовит и применяется для стрел и наконечников копий при охоте на крупного зверя и при военных операциях. Важнейшей состав­ной частью экстракта являются алкалоиды коры сильно ядо­витого растения Strychnos toxifera Schomb (6).

Первый алкалоид курарин был вы­делен из тубо-кураре в 1828 г. в Париже. В дальнейшем было до­казано наличие алкалоидов во всех типах кураре.

Кураре-алкалоиды, получаемые из растений рода Strychnos, подобно стрихнину, являются производными индола. Таковы, в частности, алкалоиды, содержащиеся в тыквенном кураре (кулабаш-курарины, димерный С-токсиферин (I) и другие токисферины) (1).

Кураре-алкалоиды, получаемые из растений рода Chondrodendron, являются производными бисбензилизохинолина – таков, в част­ности, Д-тубокурарин, содержащийся в трубочном кураре (6).

Фармакологи употребляют кураре в опытах на животных при необходимости обездвижения мускулатуры. В настоящее время стали использовать это свойство  –  расслаблять скелетную муску­латуру при операциях. Для этой цели, а также при паркинсоновой болезни, тетанусе и некоторых нервных заболеваниях, сопровождающихся судорогами, применяется курарина хлорид (16).

Заключение

Несмотря на современное развитие методов исследований, в изучении индольных алкалоидов остается еще много неизвестного. В частности, не до конца выяснен механизм биосинтеза ряда терпеноидных алкалоидов, ведутся работы по изучению регуляции биосинтеза индольных алкалоидов и их предшественников, взаимосвязи между различными видами обмена веществ в растении и о роли алкалоидов в обмене веществ в растении.

Интерес представляет хемотаксономический аспект вопроса о распространении индольных алкалоидов в растительном мире. Как было сказано, существует ряд алкалоидов, одинаковых для различных видов в пределах одного рода, произрастающих на разных континентах. Изучению путей заселения этих континентов и разыскания филогенетической связи между отдельными таксонами на основании данных о химическом составе, вероятно, будут посвящены будущие перспективные научные исследования.

Возможно, следует подвергнуть пересмотру и уточнению методы качественного и количественного анализа сырья и препаратов, содержащих индольные алкалоиды, в силу того, что методы, применяемые в настоящее время, были разработаны в условиях иного материально-технического оснащения лабораторий и регламентируются устаревшей нормативно-технической документацией, и, поэтому зачастую не удовлетворяют требованиям современных фармакопей и иных международных конвенций и соглашений.

Необходимо отметить, что, несмотря на достаточно широкое применение индольных алкалоидов в современной терапевтической практике, все-таки их потенциальные возможности еще не раскрыты в полной мере. Изыскание новых лекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья, содержащего индольные алкалоиды, а также создание новых препаратов с улучшенными фармакотерапевтическими показателями на основе уже имеющихся препаратов может занять достойное место в будущей научно-исследовательской работе.

Список использованной литературы

1. Орехов А.П. Химия алкалоидов. Изд. 2-е. М.: Издательство академии наук СССР, 1955, 860 с.
2. Т.А. Генри. Химия растительных алкалоидов. Пер. с англ. М.: государственное научное техническое издательство химической литературы, 1956, 904 с.
3. Лазурьевский Г.В. Терентьева И.В. Алкалоиды и растения. Кишинев: «Штиинца», 1975, 150 с.
4. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение. Изд. 2-е. М.: «Медицина»,  1974,  425 с.
5. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Яценко-Хмелевский А.А. Лекарственные растения (растения-целители). Изд. 4-е, исправленное и дополненное. М.: «Высшая школа», 1990, 544 с.
6. Муравьева Д.А. Тропические и субтропические лекарственные растения. М.: «Медицина», 1997, 384 с.
7. Юнусов С.А. Алкалоиды. Ташкент: «Фан», 1974, 320 с.
8. Ловкова М.Я. Биосинтез и метаболизм алкалоидов в растениях. М.: «Наука», 1981, 170 с.
9. Бревиколлин – алкалоид осоки парвской. Опыт химического и клинического изучения/ под ред. акад. АН Молдавской ССР Г.В. Лазурьевского. Кишинев, редакционно-издательский отдел АН Молдавской ССР, 1969, 92 с.
10. James Kutney, Vern Nelson, Ronald Wigfield. Studies on indole alkaloid biosynthesis// Journal of American  Chemical Society, 1969, vol. 91, №15,  4278-4280 c.
11. H. Flos, U. Mothes, H. Gunter. Zur Biosynthese der Mutterkornalkaloide// Zeitschrift fur Naturforschung, 1964, №9, 784-788 с.
12. Мироненко М.В. Методы определения алкалоидов. Минск, «Наука и техника», 1966, 190 с.
13. W.A. Remers. Properties and Reactions of Indoles// The Chemistry of Heterocyclic Compounds: A Series of Monographs, 1972, vol. 25, 107 c.
14. Растительные лекарственные средства/ под ред. Н.П. Максютиной. Киев, «Здоров`я», 1985, 280 с.
15. Государственная Фармакопея СССР. X издание/ под ред. член-корр. АМН СССР Машковского М.Д. М.: «Медицина», 1968, 1086 с.
16. Машковский М.Д. Лекарственные средства, в 2 тт. М.: «Медицина», 2001.
17. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. Фитотерапия. Изд. 2-е стереотипное. М.: «Медицина», 1988, 464 с.
18. Атлас лекарственных растений СССР/ под ред. акад. М.В. Цинина. М.: Государственное издательство медицинской литературы, 1962, 700 с.
19. A.J. Scott, P.C. Cherry. Observations of the biogenetic-type chemistry of the indole alkaloids// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91, №21, 5872-5874 c.
20. A.J. Scott, A.A. Quereshi.  Biogenesis of Strychnos, Aspidosperma and Iboga alkaloids// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91, №21, 5874-5876c.
21. A.J. Scott, P.C. Cherry, A.A. Quereshi.  Mechanisms of indole alkaloid biosynthesis. The Corynanthe-Strychnos relationship// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91, №17, 4932-4933 c.
22. Ch Schlatter, E.E. Waldner, H. Schmid. Zur Biosynthese des Strychnins//Helvetica Chimica Acta, 1969, vol.52, №86, 776-783 c.
23. Гончарова Т.А. Энциклопедия Лекарственных растений (лечение травами) в 2 тт. Том 1. М.: «Издательский дом МСП», 1998, 560 с.
24. Фармакология алкалоидов и их производных/ под ред. М.Б.Султанова. Ташкент: «Фан», 1974, 210 с.