Старение на клеточном уровне
нахождение 3’-конца ДНК, или субъединицы, отвечающие за транслокацию, и
т.д.
Теломераза, рак и старение.
Рассмотрим данные о длине теломерной ДНК и активности теломеразы в
различных клетках человека, приведенные в таблице.
Высокая теломеразная активность наблюдается в половых клетках человека в
течение всей его жизни. Соответственно их теломеры состоят из наибольшего
числа ДНК-повторов и содержат все необходимые белки для нормальной
репликации клеток.
|Тип клеток |Теломеры, т. п. н. |Теломеразная |
| | |активность |
|Половые |15-20 |Высокая |
|Соматические |10-12 при рождении, уменьшаются с |Отсутствует |
| |возрастом |Присутствует в 80% |
|Раковые |4-6,10-15 |случаев |
Аналогичная ситуация наблюдается и для стволовых клеток, которые делятся
неограниченно долго. Однако у стволовой клетки всегда есть возможность дать
две дочерние клетки, одна из которых останется стволовой ("бессмертной"), а
другая вступит в процесс дифференцировки. Благодаря этому стволовые клетки
служат постоянным источником разнообразных клеток организма. Например,
стволовые клетки костного мозга дают начало гемопоэзу — процессу
образования клеток крови, а из базальных клеток эпидермиса происходят
разнообразные клетки кожного покрова. Как только потомки половых или
стволовых клеток начинают дифференцироваться, активность теломеразы падает
и их теломеры начинают укорачиваться. В клетках, дифференцировка которых
завершена, активность теломеразы падает до нуля, и с каждым клеточным
делением они с неизбежностью приближаются к состоянию сенесенса (перестают
делиться). Вслед за этим наступает кризис, и большинство клеток погибают
(рис. 7). Эта картина характерна для подавляющего большинства известных
культур клеток эукариот. Однако и здесь есть редкие, но важные исключения:
теломеразная активность обнаруживается в таких "смертных" клетках, как
макрофаги и лейкоциты.
Недавно было установлено, что нормальные соматические клетки потому лишены
теломеразной активности, что в них полностью подавлена экспрессия гена ее
каталитической субъединицы (обратной транскриптазы). Другие же составляющие
теломеразы, включая теломеразную РНК, образуются в этих клетках, хотя и в
меньших количествах, чем в их "бессмертных" прародителях, но постоянно.
Открытие этого важного факта Дж. Шеем, В. Райтом и их сотрудниками и стало
основой для сенсационной работы по преодолению «лимита Хейфлика».
Искусственное преодоление «лимита Хейфлика».
Итак, достаточно недавно Дж. Шей и В. Райт провели сенсационную работу по
преодолению «лимита Хейфлика». В нормальные соматические клетки были
внесены гены теломеразной обратной транскриптазы с помощью специальных
векторов, сконструированных из вирусных ДНК. Уровень экспрессии гена в
эукариотической клетке зависит от многих факторов, в том числе от белков —
факторов транскрипции, связывающихся со специализированными участками ДНК,
расположенными в хромосоме по соседству с этим геном. Геномы вирусов,
которым нужно быстро размножиться в клетке-хозяине, несут в себе участки
ДНК, способные во много раз усилить экспрессию того или иного гена.
Исследователи позаботились о том, чтобы в их конструкциях ген теломеразной
обратной транскриптазы человека оказался в окружении именно таких участков
вирусной ДНК. Результаты их экспериментов можно определить так: клетки, в
которых теломераза поддерживала длину теломер на уровне, характерном для
молодых клеток, продолжали делиться и тогда, когда контрольные клетки (без
теломеразы) дряхлели и умирали.
В этой и аналогичной ей работах особенно тщательно контролируется
отсутствие в культуре раковых клеток. Известно, что клетки большинства
исследованных на сегодня раковых опухолей характеризуются достаточно
высокой активностью теломеразы, которая поддерживает длину теломер на
постоянном уровне. Этот уровень заметно ниже, чем, например, у
эмбриональных клеток, но он достаточен, чтобы обеспечить безграничное
деление раковых клеток в культуре. Существует гипотеза, у которой немало
сторонников, предполагающая, что потеря теломеразной активности
соматическими клетками современных организмов есть благоприобретенное в
процессе эволюции свойство, уберегающее их от злокачественного
перерождения.
Сравнительно небольшая длина теломер у большинства раковых клеток наводит
на мысль о том, что они происходят из нормальных клеток, достигнувших
предкризисного состояния. Это состояние характеризуется нарушением
регуляции многих биохимических реакций. В таких клетках происходят
многочисленные хромосомные перестройки, которые в том числе ведут и к
злокачественной трансформации. Большинство этих клеток погибают, но в части
из них в результате случайных мутаций может активироваться постоянная
экспрессия генов теломеразы, которая будет поддерживать длину теломер на
уровне, необходимом и достаточном для их функционирования.
Некоторое время вызывал недоумение тот факт, что примерно пятая часть
проанализированных раковых опухолей и клеток вообще не содержала активной
теломеразы. Оказалось, однако, что длина теломер в них поддерживается на
должном уровне. Таким образом, в этих клетках действует другой (не
теломеразный, а скорее рекомбинационный) механизм образования теломерной
ДНК. Иными словами, такие клетки находятся в том же ряду исключений из
правила, что и дрозофила.
В последнее время проводится много работ аналогичные работе Дж. Шея, В.
Райта. Были сообщения о том, что клетки с искусственно активированной
теломеразой преодолели 220 циклов деления. Последние сообщение пришло из
Юго-западного Медицинского Центра в Далласе, в нём говорится, что уже 220
поколений клеток преодолели 70-75 циклов деления.
Заключение.
Функция старения клеток и организма в целом является, несомненно, очень
важным фактором прогрессивного развития всех живых организмов на земле.
Сама функция старения обеспечивается многими системами и механизмами. Такой
параллелизм повышает вероятность выполнения этой функции. Неслучайно, что
получить линию бессмертных клеток можно, только преодолев противодействие
как минимум трёх генетических механизмов, о которых было написано в этом
реферате. В организме таких барьеров, конечно же, больше. Однако, как
сказал академик Скулачёв, “сам факт, что их число должно быть конечным,
может вселить оптимизм в души борцов за человеческое бессмертие”.
Библиография.
1. Б. Албертс, Д. Брей, Дж.
Льюис, М. Рэфф, К. Робертс,
Дж. Уотсон Молекулярная
биология клетки. М.: Мир,
1994, Т. 1-3
2. А. А. Богданов Теломеры и
теломераза // Соросовский
Образовательный Журнал. 1998.
№ 12. С. 12-18
3. Д. Г. Кнорре Биохимия
нуклеиновых кислот //
Соросовский Образовательный
Журнал. 1996. № 3. С. 11-16
4. В.А. Гвоздев "Подвижная ДНК
эукариот. Ч. 1—2"
//Соросовский Образовательный
Журнал 1998 № 8. С. 8-22.
5. В. П. Скулачёв Старение
организма – особая
биологическая функция, а не
результат поломки сложной
биологической системы:
биохимическое обоснование
гипотезы Вейсмана //
Биохимия, 1997, том 62, вып.
11, с. 1394-1399
6. Л. Хейфлик Смертность и
бессмертие на клеточном
уровне // Биохимия, 1997, том
62, вып. 11, с. 1380-1393
7. Х. Д. Осивац, А. Хаманн
Реорганизация ДНК и
биологическое старение
// Биохимия, 1997, том 62,
вып. 11, с. 1491-1502
8. UniSci Science & Research
News, 1999 №1
http://unisci.com
9. Laura DeFrancesco Looking
Into Longevity with Telomere
Detection Kits, 1998
10. Cech Lab — University of
Colorado at Boulder
http://petunia.colorado.edu
