RSS    

   Коровье бешенство

"неправильную" пространственную конфигурацию. "Неправильные" распрямленные

молекулы прионов легко склеиваются друг с другом, на нервной клетке

образуются белковые бляшки, и она погибает. На месте погибшей нервной

клетки образуется пустота - вакуоль, заполненная жидкостью. Постепенно весь

мозг превращается в дырчатую субстанцию, похожую на губку, и человек или

животное погибает.

Пути переноса генетической информации в клетке обобщает предложенная Ф.

Криком так называемая центральная догма молекулярной биологии (рис. 1) [3].

Основной путь переноса: от генов - дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК),

способной к самовоспроизведению, - к рибонуклеиновой кислоте (РНК), иногда

способной к самовоспроизведению, и, наконец, - к белкам. На этом этапе

заканчивается путь переноса информации. Она не возвращается к нуклеиновым

кислотам, а белки не способны к самовоспроизведению. До последнего времени

считалось аксиомой, что чередование аминокислотных остатков в полипептидных

цепях, то есть первичная структура белков, однозначно определяет характер

их складывания и тем самым функциональную активность [4, 5]. Эти

представления были поколеблены в значительной степени благодаря

исследованиям, о которых пойдет речь дальше.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ПРИОНОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ

Инфекционное начало оказалось ассоциированным именно с упомянутыми

белковыми образованиями головного или спинного мозга. При этом белок -

прион (РгРSc) из этих высокомолекулярных агрегатов и растворимый

неинфекционный белок (РгРC) здоровых особей имеют одинаковую первичную

структуру, то есть одинаковую аминокислотную последовательность, но

различаются по вторичной и третичной структуре, то есть характером укладки

полипептидной цепи (рис. 2).

В белке РгРSc обнаруживается существенно больше так называемых B - слоев

- около 43 % (в РгРC - 3 %) - и несколько уменьшается количество (43 - 34

%) так называемых a - спиралей. При этом инфекционный белок, образующий

уже упомянутые амилоидные тяжи, оказывается более кислотоустойчивым,

термоустойчивым и более устойчивым к протеолизу, нежели его клеточный

гомолог РгРC. Оказалось, что инфекционный белок возникает путем

модификации своей структуры из обычного клеточного белка и при этом

приобретает свойство инфекционности [8]. На рис. 3 показана структура

этого гена (PRNP) человека. Сверху - известные варианты нормального

полиморфизма, то есть аминокислотные замены, не приводящие к заболеванию.

Внизу - мутационные замены, приводящие к нейродегенеративным заболеваниям

[8]. Особый интерес представляет начальный конец гена и соответственно

так называемый N - терминальный конец белка. Здесь закодированы пять

повторов из восьми аминокислот. Уменьшение числа повторов на один не

сопровождается патологическими последствиями, в то время как увеличение

числа повторов (известны варианты вплоть до 12 повторов) приводит к одной

из наследственных форм заболевания [8]. Следовательно, эти повторы играют

существенную роль в организации структуры белка и каким - то образом

влияют на возможность его превращения в инфекционную форму.Итак,

наследственные варианты заболевания - результат мутационного изменения

первичной структуры белка, облегчающего превращение его в прион и далее -

превращение всех вновь синтезируемых полипептидов в прионную, патогенную

и инфекционную форму. Спорадическая форма заболевания - спонтанное

изменение характера укладки полипептидной цепи, превращающее клеточный

белок в прион, а далее - опять же превращение всех вновь синтезируемых

полипептидов в прионную, то есть инфекционную и патогенную, форму. Здесь

очень важно отметить, что при одной и той же первичной структуре, то есть

одной и той же аминокислотной последовательности, без всяких изменений

кодирующего гена может возникнуть несколько вариантов укладки приона, и

эти различающиеся варианты укладки воспроизводятся при последующей

инфекции. Они получили название штаммов или правильнее - клонов приона

[15].И, наконец, инфекционная форма прионных заболеваний - результат

проникновения в организм, в клетку млекопитающих инфекционного белка,

возникшего любым из двух упомянутых способов. В стандартные концепции

легко укладывается возникновение наследственных форм заболевания. Можно

представить, что одна первичная структура служит основой для разных

способов пространственной укладки белковой молекулы. Тут требуется

небольшое пояснение: молекулы белка, представляющие собой, как известно,

длинные цепочки из остатков аминокислот, имеют и вполне определённую

пространственную организацию. Поэтому, характеризуя белок, учёные говорят

о его первичной, вторичной, третичной, а в отдельных случаях и о

четвертичной структурах. Первичная структура белка отражает его

аминокислотную последовательность, т. е. порядок чередования

аминокислотных остатков в молекуле. Вторичная структура белка отражает

конформацию молекулы, т. е. способ её скручивания в пространстве. Одна из

наиболее распространённых моделей - спираль. Третичная структура белка

отражает трехмерную конфигурацию уже скрученной молекулы в пространстве.

Скажем, та же самая спираль, но ещё и изогнутая. Ну, а четвертичная

структура белка образуется за счет взаимодействия между разными

молекулами и характерна лишь для некоторых белков, например гемоглобина.

Каждый белок имеет свою постоянную неизменную структуру, по которой

клетка его идентифицирует. Это своего рода пароль, ключ к замку. Любой

белок с незнакомой клетке структурой является для неё чужеродным и

подлежащим инактивации. Так что же делают прионы? Профессор Тараховский

поясняет:

"Здоровые" прионовые белки встречаются в виде различных по составу

протеиновых компонентов в клетках головного мозга различных видов

животных. Они расположены на поверхности нервных клеток и, судя по всему,

играют определенную роль в передаче сигналов, идущих от раздражителей.Эта

клеточная форма прионов (ПрПк, к = клеточный; РrР, с = cellular)

отличается от их патологической формы (ПрПск, ск = скрэпи; PrPsc, sc =

scrapie) своей пространственной структурой. С этим связано драматическое

изменение с точки зрения устойчивости по отношению к внешним воздействиям

и расщепляемости посредством ферментов. В то время, как прионы ПрПк

расщепляются легко, прионы ПрПск проявляют крайне высокую устойчивость к

ферментам, высокой температуре и средствам дезинфекции.

ХРОНОЛОГИЯ ЭПИДЕМИИ

прионные белки способны существовать в двух различных формах. Абсолютно

одинаковые по составу, эти две формы сильно различаются по своей

пространственной структуре. Если белок находится в обычной форме, он хорошо

растворяется в биологических жидкостях и способен выполнять свойственную

ему функцию. Оказавшись в другой, аномальной, форме, он образует

нерастворимые агрегаты и выступает как чужеродное и вредоносное для

организма тело. Именно с отношениями между этими двумя свойствами связано

самое важное свойство прионов - явление, с которым биологи никогда раньше

не встречались. Белок, находящийся в аномальной форме, сталкиваясь со своим

сородичем, имеющим обычную форму, переводит его в ту же аномальную форму.

Так, выяснилось, что белки, открытые Прусинером, оказываются возбудителями

болезней: попадая в здоровый организм, аномальный белок "заражает" белки,

находившиеся до этого в обычной форме, в результате накапливаются агрегаты,

которые разрушают клетки мозга.

МНЕНИЕ

По следам Эскулапа (прямой эфир на Радио" Свобода ")

Даниил Голубев:

По его данным, белковая молекула нормального приона имеет форму спирали,

она как бы сложена (" скручена "). Когда в силу тех или иных причин

молекула" раскручивается "и начинает походит на пучок гладких волос, прионы

становятся смертельно опасными. Соприкасаясь с нормальными прионами прионы

патогенные индуцируют изменения формы их молекул, то есть трансформируют их

в патогенные. Идет своеобразная молекулярная цепная реакция таких

изменений, сопровождающаяся дегенерацией нервных клеток головного мозга.

Механизм передачи инфекции И альфа -, и бета - конформации приона – это

спираль, вся разница лишь в том, что молекула патогенного белка имеет

примерно на 10 процентов меньше изогнутых участков, чем молекула белка

безвредного. Между прочим, прионы – самые мелкие из всех известных

инфекционных агентов: они примерно в сто раз меньше, чем вирусы. Самое же

страшное – и с этим явлением биологи никогда раньше не встречались –

состоит в том, что патогенный прион, сталкиваясь со своим нормальным

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5


Новости


Быстрый поиск

Группа вКонтакте: новости

Пока нет

Новости в Twitter и Facebook

                   

Новости

© 2010.