Коровье бешенство
"неправильную" пространственную конфигурацию. "Неправильные" распрямленные
молекулы прионов легко склеиваются друг с другом, на нервной клетке
образуются белковые бляшки, и она погибает. На месте погибшей нервной
клетки образуется пустота - вакуоль, заполненная жидкостью. Постепенно весь
мозг превращается в дырчатую субстанцию, похожую на губку, и человек или
животное погибает.
Пути переноса генетической информации в клетке обобщает предложенная Ф.
Криком так называемая центральная догма молекулярной биологии (рис. 1) [3].
Основной путь переноса: от генов - дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК),
способной к самовоспроизведению, - к рибонуклеиновой кислоте (РНК), иногда
способной к самовоспроизведению, и, наконец, - к белкам. На этом этапе
заканчивается путь переноса информации. Она не возвращается к нуклеиновым
кислотам, а белки не способны к самовоспроизведению. До последнего времени
считалось аксиомой, что чередование аминокислотных остатков в полипептидных
цепях, то есть первичная структура белков, однозначно определяет характер
их складывания и тем самым функциональную активность [4, 5]. Эти
представления были поколеблены в значительной степени благодаря
исследованиям, о которых пойдет речь дальше.
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ПРИОНОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ
Инфекционное начало оказалось ассоциированным именно с упомянутыми
белковыми образованиями головного или спинного мозга. При этом белок -
прион (РгРSc) из этих высокомолекулярных агрегатов и растворимый
неинфекционный белок (РгРC) здоровых особей имеют одинаковую первичную
структуру, то есть одинаковую аминокислотную последовательность, но
различаются по вторичной и третичной структуре, то есть характером укладки
полипептидной цепи (рис. 2).
В белке РгРSc обнаруживается существенно больше так называемых B - слоев
- около 43 % (в РгРC - 3 %) - и несколько уменьшается количество (43 - 34
%) так называемых a - спиралей. При этом инфекционный белок, образующий
уже упомянутые амилоидные тяжи, оказывается более кислотоустойчивым,
термоустойчивым и более устойчивым к протеолизу, нежели его клеточный
гомолог РгРC. Оказалось, что инфекционный белок возникает путем
модификации своей структуры из обычного клеточного белка и при этом
приобретает свойство инфекционности [8]. На рис. 3 показана структура
этого гена (PRNP) человека. Сверху - известные варианты нормального
полиморфизма, то есть аминокислотные замены, не приводящие к заболеванию.
Внизу - мутационные замены, приводящие к нейродегенеративным заболеваниям
[8]. Особый интерес представляет начальный конец гена и соответственно
так называемый N - терминальный конец белка. Здесь закодированы пять
повторов из восьми аминокислот. Уменьшение числа повторов на один не
сопровождается патологическими последствиями, в то время как увеличение
числа повторов (известны варианты вплоть до 12 повторов) приводит к одной
из наследственных форм заболевания [8]. Следовательно, эти повторы играют
существенную роль в организации структуры белка и каким - то образом
влияют на возможность его превращения в инфекционную форму.Итак,
наследственные варианты заболевания - результат мутационного изменения
первичной структуры белка, облегчающего превращение его в прион и далее -
превращение всех вновь синтезируемых полипептидов в прионную, патогенную
и инфекционную форму. Спорадическая форма заболевания - спонтанное
изменение характера укладки полипептидной цепи, превращающее клеточный
белок в прион, а далее - опять же превращение всех вновь синтезируемых
полипептидов в прионную, то есть инфекционную и патогенную, форму. Здесь
очень важно отметить, что при одной и той же первичной структуре, то есть
одной и той же аминокислотной последовательности, без всяких изменений
кодирующего гена может возникнуть несколько вариантов укладки приона, и
эти различающиеся варианты укладки воспроизводятся при последующей
инфекции. Они получили название штаммов или правильнее - клонов приона
[15].И, наконец, инфекционная форма прионных заболеваний - результат
проникновения в организм, в клетку млекопитающих инфекционного белка,
возникшего любым из двух упомянутых способов. В стандартные концепции
легко укладывается возникновение наследственных форм заболевания. Можно
представить, что одна первичная структура служит основой для разных
способов пространственной укладки белковой молекулы. Тут требуется
небольшое пояснение: молекулы белка, представляющие собой, как известно,
длинные цепочки из остатков аминокислот, имеют и вполне определённую
пространственную организацию. Поэтому, характеризуя белок, учёные говорят
о его первичной, вторичной, третичной, а в отдельных случаях и о
четвертичной структурах. Первичная структура белка отражает его
аминокислотную последовательность, т. е. порядок чередования
аминокислотных остатков в молекуле. Вторичная структура белка отражает
конформацию молекулы, т. е. способ её скручивания в пространстве. Одна из
наиболее распространённых моделей - спираль. Третичная структура белка
отражает трехмерную конфигурацию уже скрученной молекулы в пространстве.
Скажем, та же самая спираль, но ещё и изогнутая. Ну, а четвертичная
структура белка образуется за счет взаимодействия между разными
молекулами и характерна лишь для некоторых белков, например гемоглобина.
Каждый белок имеет свою постоянную неизменную структуру, по которой
клетка его идентифицирует. Это своего рода пароль, ключ к замку. Любой
белок с незнакомой клетке структурой является для неё чужеродным и
подлежащим инактивации. Так что же делают прионы? Профессор Тараховский
поясняет:
"Здоровые" прионовые белки встречаются в виде различных по составу
протеиновых компонентов в клетках головного мозга различных видов
животных. Они расположены на поверхности нервных клеток и, судя по всему,
играют определенную роль в передаче сигналов, идущих от раздражителей.Эта
клеточная форма прионов (ПрПк, к = клеточный; РrР, с = cellular)
отличается от их патологической формы (ПрПск, ск = скрэпи; PrPsc, sc =
scrapie) своей пространственной структурой. С этим связано драматическое
изменение с точки зрения устойчивости по отношению к внешним воздействиям
и расщепляемости посредством ферментов. В то время, как прионы ПрПк
расщепляются легко, прионы ПрПск проявляют крайне высокую устойчивость к
ферментам, высокой температуре и средствам дезинфекции.
ХРОНОЛОГИЯ ЭПИДЕМИИ
прионные белки способны существовать в двух различных формах. Абсолютно
одинаковые по составу, эти две формы сильно различаются по своей
пространственной структуре. Если белок находится в обычной форме, он хорошо
растворяется в биологических жидкостях и способен выполнять свойственную
ему функцию. Оказавшись в другой, аномальной, форме, он образует
нерастворимые агрегаты и выступает как чужеродное и вредоносное для
организма тело. Именно с отношениями между этими двумя свойствами связано
самое важное свойство прионов - явление, с которым биологи никогда раньше
не встречались. Белок, находящийся в аномальной форме, сталкиваясь со своим
сородичем, имеющим обычную форму, переводит его в ту же аномальную форму.
Так, выяснилось, что белки, открытые Прусинером, оказываются возбудителями
болезней: попадая в здоровый организм, аномальный белок "заражает" белки,
находившиеся до этого в обычной форме, в результате накапливаются агрегаты,
которые разрушают клетки мозга.
МНЕНИЕ
По следам Эскулапа (прямой эфир на Радио" Свобода ")
Даниил Голубев:
По его данным, белковая молекула нормального приона имеет форму спирали,
она как бы сложена (" скручена "). Когда в силу тех или иных причин
молекула" раскручивается "и начинает походит на пучок гладких волос, прионы
становятся смертельно опасными. Соприкасаясь с нормальными прионами прионы
патогенные индуцируют изменения формы их молекул, то есть трансформируют их
в патогенные. Идет своеобразная молекулярная цепная реакция таких
изменений, сопровождающаяся дегенерацией нервных клеток головного мозга.
Механизм передачи инфекции И альфа -, и бета - конформации приона – это
спираль, вся разница лишь в том, что молекула патогенного белка имеет
примерно на 10 процентов меньше изогнутых участков, чем молекула белка
безвредного. Между прочим, прионы – самые мелкие из всех известных
инфекционных агентов: они примерно в сто раз меньше, чем вирусы. Самое же
страшное – и с этим явлением биологи никогда раньше не встречались –
состоит в том, что патогенный прион, сталкиваясь со своим нормальным
